慢性血栓塞栓性肺高血圧症における新規病因遺伝子の検討

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15982
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 矢尾板 信裕 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (00735368)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 / 一塩基変異多形

研究実績の概要

慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)は肺動脈内に器質化血栓を生じることで肺高血圧症を来す致死的な疾患である。我々はCTEPH患者の血栓は線溶系への反応が低下しており、線溶系を抑制するThrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)が関与していることを示した。実際にCTEPH患者の血漿中TAFI濃度、及び活性化TAFIはコントロール群に比べCTEPH患者群で増加していることがわかった。さらに、TAFI過剰発現マウスを使用して急性肺塞栓症モデル、及び低酸素暴露肺高血圧症マウスモデルを作成すると、肺動脈内の血栓が増加することがわかった。しかしながら、CTEPH患者において血漿中TAFI及び活性化TAFIが増加する機序は不明であった。
そこで、今回遺伝的背景がCTEPHの発症機序や線溶能低下に関与してる可能性を考え、51名のCTEPH患者の全エクソーム解析と患者の血漿、血清のライブラリー化を行った。最初に特発性肺高血圧症に関与する一塩基変異多形(SNPs)がCTEPH患者で認められないか解析した。BMPR2に1ヶ所、ENGに3ヶ所、SMAD9に1ヶ所SNPsを認めたが、全てsynonymous変異であった。次に血漿中TAFI抗原量に関与するSNPsを検討したが、有意なSNPsは認めなかった。次に活性化TAFIに関与するタンパク質をコードするSNPsを解析した。TAFIはトロンボモジュリンにより活性化されるため、トロンボモジュリンのSNPsを解析した所、c.C1418TのSNPsを認めた。c.C1418Tはin silicoの解析でもトロンボモジュリンの機能に関与している可能性が高いSNPsであり、実際にc.C1418Tはトロンボモジュリンの発現量を増加させると報告されており、CTEPH患者におけるTAFI活性化の機序に関与する可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回既に51名の慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者で全エクソーム解析を行うことができた。また、51名の患者の血清、血漿をライブラリー化をしており、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)患者の約50％は急性肺塞栓症の既往のない患者であり、そのような患者において急性肺塞栓症の危険因子である一塩基変異多形が関与してるかどうかは不明である。そのため、今回施行した全エクソーム結果を解析し、CTEPH患者、特に急性肺塞栓症の既往のないCTEPH患者で、急性肺塞栓症の遺伝的背景がないか検討する。
さらに、CTEPHの新規発症機序を解明するために、CTEPH特異的なSNPsがあるか検討する。東北メディカルメガバンク機構の健常人コホートの遺伝子ライブラリーと今回得られたCTEPH患者の全エクソーム解析の結果を比較し、CTEPH特異的なSNPsに関して検討する。
最後に本解析で得られたSNPsの機能解析を行う。ライブラリー化した血漿を使用し、活性化TAFIや線溶能を評価し、さらに患者の肺循環動態などの臨床データベースを利用し、SNPsの有無で特徴がないか検討する。

次年度使用額が生じた理由

設備品購入を検討していたが、実験消耗品の執行を優先した。次年度は、設備品購入の他、学会での発表を予定しており、繰り越し分と併せて執行する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Charite Universitasmedizin/Institute of Physiology(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Charite Universitasmedizin/Institute of Physiology
• [雑誌論文] Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Shimizu T, Nochioka K, Sato H, Konno R, Satoh K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 33 ページ: 939-947
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1140-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: long-term effects and procedure-related complications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Miyata S, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 7 ページ: 3152-3159
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehx530.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated TAFI Promotes the Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Possible Novel Therapeutic Target. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Al-Mamun E, Siddique MA, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 14 ページ: 1246-1262
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of a Genetic Analysis of the BMPR2 Gene in a Patient with Severe Pulmonary Arterial Hypertension and an Atrial Septal Defect Treated with Bilateral Lung Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Satoh K, Fukuda K, Adachi O, Saito R, Nakanishi N, Morisaki H, Oyama K, Saiki Y, Okada Y, Shimokawa H
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 1 ページ: 3193-3197
  • DOI: 10.2169/internalmedicine
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Impacts of Plasma Levels of Cyclophilin A in Patients With Coronary Artery Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Yaoita N, Aoki T, Tatebe S, Sugimura K, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 ページ: 685-693
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of heart rate reduction in pulmonary arterial hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00705.
  • 査読あり / オープンアクセス