動脈硬化形成におけるmiR-33a/bの役割解明と新規バイオマーカー・治療法開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16002
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西野 共達 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80795584)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: マイクロRNA / 動脈硬化症 / HDL-C / 慢性炎症 / 新規核酸製剤

研究実績の概要

我々のグループでは、マウスモデルを用いて、miR-33aが血中HDL-コレステロールを抑制し、 動脈硬化形成を促進することを明らかとなってきた。ヒトmiR-33にはmiR-33a/bの二種類があり、SREBF1遺伝子のイントロンにmiR-33bが存在するが、マウスのSrebf1遺伝子には欠失しており、in vivoでのmiR-33a/bの詳細な機能解析は困難であった。そこで、miR-33b ノックイン(KI)マウス(ヒト化マウス)を作成した。本研究ではmiR33a/bの動脈硬化症形成・進展にかかわるメカニズムの解明を目的とした。
本プロジェクトの成果
1)miR-33bと脂質代謝：KIマウスは食事量が低下し、血清HDL-C値、血清TG値が共に低下した。
2)miR-33bと動脈硬化：KIマウスで動脈硬化の形成・進行が促進されることを明らかとした。各種免疫染色等から、壊死コア豊富な不安定プラークの形成が進むことが明らかとなった。生体レベルでコレステロール逆転送系が有意に低下し、結果として血清HDL-Cが低下していること、またKIマウス由来のマクロファージにおいて炎症反応が亢進していることを明らかとした。これらが動脈硬化の形成進展に寄与することを示し、miR_33bが新たな治療標的となる可能性を示した。
3)新規核酸製剤：miR-33a/bを選択的に抑制するような新規核酸製剤を開発した。in vitroモデルにおいて、miR-33bを選択的に抑制し炎症反応を低下させることに成功した。現在in vivoモデルでこの製剤の効果についての研究を継続中である。
以上の成果をまとめ、論文にまとめ報告した(T Nishino et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Oct;38(10):2460-2473. )。

研究成果

• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki F、Tsuge I、Horie T、Imamura K、Tsukita K、Hotta A、Baba O、Kuwabara Y、Nishino T、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Tsuji S、Naitoh M、Suzuki S、Izumi Y、Kawarai T、Kaji R、Kimura T、Inoue H、Ono K
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 ページ: 583～595
  • DOI: 10.1042/CS20180980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 1～17
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1 /MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T、Horie T、Baba O、Sowa N、Hanada R、Kuwabara Y、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Nakazeki F、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Nagata M、Yoshida K、Takagi Y、Nakamura T、Hasegawa K、Miyamoto S、Kimura T、Ono K
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 ページ: 2460～2473
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.311409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 1～14
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA 33 Regulates the Population of Peripheral Inflammatory Ly6C high Monocytes through Dual Pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Osamu、Horie Takahiro、Nakao Tetsushi、Hakuno Daihiko、Nakashima Yasuhiro、Nishi Hitoo、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Nishino Tomohiro、Ide Yuya、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Hanada Ritsuko、Kawahara Masahiro、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 38 ページ: 1～17
  • DOI: 10.1128/MCB.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Srebf1のイントロンに存在するmiR-33bは動脈硬化形成を促進しプラーク不安定化に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 西野 共達
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/