心不全の発症・進展における心筋ミトコンドリア鉄恒常性の役割の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16016
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 佐藤 達也 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40592473)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / 鉄代謝 / 心不全

研究実績の概要

ミトコンドリア鉄代謝異常は酸化ストレスを介して心不全を発症・進展させうるが、詳細は未だ不明な点も多い。本研究では、種々の心不全モデルにおける心筋ミトコンドリア鉄含有量の評価と、収差補正走査型電子顕微鏡Titanを用いたエネルギー分散X線分光法(EDS)によるミトコンドリアにおける鉄のマッピングを試みた。
左室収縮能が低下する心不全モデルであるドキソルビシン心筋症マウスでは、生化学的手法で定量した心筋ミトコンドリア鉄含有量が増加していたが、EDSによる鉄のマッピングではミトコンドリアクリステ上には鉄のシグナルはむしろ少なく、特定の領域への鉄の集積や凝集は認めなかった。以上より、ドキソルビシン心筋症ではミトコンドリアにおいて活性酸素産生を触媒する遊離鉄が増加していることが示唆された。
次に、左室拡張障害を呈する肥満2型糖尿病ラット(OLETF)では、非糖尿病コントロール(LETO)に比べ酸化ストレスを反映する過酸化脂質の増加を認めたが、ミトコンドリア鉄含有量やEDSによる鉄のマッピングは両群で差を認めなかった。以上より、OLETFの心筋酸化ストレス亢進は、ミトコンドリア鉄代謝とは独立した機序であることが示唆された。
最後に、SDラットを5/6腎摘した腎不全モデル(SNx)における心筋ミトコンドリア鉄代謝を検討した。血液ヘモグロビン濃度、血清鉄、不飽和鉄結合能は、腎筋膜のみ剥離したShamに比べSNxで有意に低値であったが、心筋鉄含有量はミトコンドリア分画および細胞質分画の両方で両群に差を認めなかった。血液中の鉄の変化は必ずしも心筋内の鉄の変化を反映せず、臨床応用可能な心筋ミトコンドリアの鉄評価方法の確立が重要であることが示唆された。
以上を踏まえ、今後は患者の心筋生検標本でミトコンドリア鉄定量とマッピングを試み、ミトコンドリア鉄代謝異常が関与する心不全の患者像を明らかにしていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, normalizes renal susceptibility to type?1 cardiorenal syndrome through reduction of renal oxidative stress in diabetic rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yukishige、Kuno Atsushi、Tanno Masaya、Sato Tatsuya、Ohno Kouhei、Shibata Satoru、Nakata Kei、Sugawara Hirohito、Abe Koki、Igaki Yusuke、Yano Toshiyuki、Miki Takayuki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in Press ページ: in Press
  • DOI: 10.1111/jdi.13009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduced the Mortality Rate after Acute Myocardial Infarction with Modification of Cardiac Metabolomes and Antioxidants in Diabetic Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima Hiroto、Miki Takayuki、Kuno Atsushi、Mizuno Masashi、Sato Tatsuya、Tanno Masaya、Yano Toshiyuki、Nakata Kei、Kimura Yukishige、Abe Koki、Ohwada Wataru、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 368 ページ: 524～534
  • DOI: 10.1124/jpet.118.253666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mRNA-binding protein tristetraprolin is essential for cardiac response to iron deficiency by regulating mitochondrial function (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Tatsuya、Chang Hsiang-Chun、Bayeva Marina、Shapiro Jason S.、Ramos-Alonso Lucia、Kouzu Hidemichi、Jiang Xinghang、Liu Ting、Yar Sumeyye、Sawicki Konrad T.、Chen Chunlei、Mart?nez-Pastor Mar?a Teresa、Stumpo Deborah J.、Schumacker Paul T.、Blackshear Perry J.、Ben-Sahra Issam、Puig Sergi、Ardehali Hossein
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: E6291～E6300
  • DOI: 10.1073/pnas.1804701115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin normalizes the size and number of mitochondria and prevents reduction in mitochondrial size after myocardial infarction in diabetic hearts (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Masashi、Kuno Atsushi、Yano Toshiyuki、Miki Takayuki、Oshima Hiroto、Sato Tatsuya、Nakata Kei、Kimura Yukishige、Tanno Masaya、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6 ページ: e13741～e13741
  • DOI: 10.14814/phy2.13741
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Infarct size-liming effect of continuous erythropoietin receptor activator in chronic kidney disease is eliminated by use of its excessive dose. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yano T, Nishizawa K, Kimura Y, Miki T, Tanno M, Kuno A, Hirata M, Kawasaki R, Miura T
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会年次学術集会
• [学会発表] mRNA Binding Protein Tristetraprolin is Required for Cardiac Protection Against Iron Deficiency Through Regulating Production of Mitochondrial Electron Transport Chain Components (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Chang HC, Bayeva M, Shapiro JS, Ramos-Alonso L, Kouzu H, Jiang X, Liu T, Yar S, Sawicki KT, Chen C, Stumpo DJ, Schumacker P, Blackshear PJ, Ben-Sahra I, Puig S, Ardehali H.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 鉄欠乏に対するミトコンドリアの新規適応機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tanno M, Miki T, Yano T, Chang HC, Ardehali H, Miura T.
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Tristetraprolin prevents iron deficiency-induced mitochondrial ROS production by optimizing expression of UQCRFS1 iron-containing mitochondrial protein in parallel with iron availability. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tanno M, Miki T, Yano T, Chang HC, Ardehali H, Miura T.
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム