| 研究実績の概要 |
これまでの研究から、Nedd4-2は分子多様性を持ち、特にC2ドメインを有するNedd4-2の機能が食塩感受性高血圧の発症に関わることが示唆されている。SCN5Aとその制御因子であるNedd4-2の役割に注目し、Nedd4-2のC2ドメインを特異的にノックアウトしたマウスに対して、心電図検査、心臓超音波検査、定量的PCR法、Radio telemetr法、冠動脈結紮による心筋小梗塞作成術、経食道内バーストペーシングによる心房細動誘導術を施行した。(Minegishi S, et al. Int J Mol Sci. 2017;18(6).)
ノックアウトマウスは野生型と比較して、心電図ではPR幅短縮、P波幅開大、QRS波幅開大、QT時間延長を認めたが、心臓超音波検査では、ノックアウトマウスと野性型の差異は認めなかった。ノックアウトマウスでは、転写レベルでは心不全マーカーおよび線維化マーカーの上昇を認め、心拍変動評価と尿中カテコラミン分画評価にて、交感神経優位であったが、心拍数はむしろ低下していた。心筋小梗塞作成6週後の心電図評価ではノックアウトマウスは野生型と比較して著明なPR間隔短縮、QTc延長、Tpeak/Tend間隔開大を認め、心房細動モデルにおける検討では、ノックアウトマウスは野生型よりも心房細動持続時間が延長する傾向を認めた。これらの検討により、Nedd4-2 C2ドメインノックアウトマウスには、心臓の電気生理学的変化をもたらす基盤があり、結果として、心血管合併症が重篤化する可能性があり、SCN5A-Nedd4-2系に焦点を当てた研究が新たな治療戦略となり得る。
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