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2018 年度 実績報告書

炎症による内皮機能障害を背景とする肺高血圧病態の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K16033
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

稲垣 薫克  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (20638366)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワード肺動脈性肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / 炎症 / Interleukin-6 / 右心不全
研究実績の概要

本研究は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)の発症、ならびにPAHに続発する右心不全の発症には肺および冠動脈血管における炎症性内皮障害が関与するという仮説を検証するため、重症肺高血圧症ラットモデル(SuHx)を対象に、1)肺血管リモデリングおよび右心不全発症における炎症性シグナルの分子機序についてinterleukin-6(IL-6)に着目して検討し、2)IL-6阻害によるPAHの新規治療法の開発を目指すものであった。平成30年度は、CRISPR-Cas9の系で作成したIL-6ノックアウト(KO)ラットを用いて、SuHxモデルのPAH病態が抑制されるかについての検討を行った。その結果、SuHxモデルではWTラットにおいて右心室収縮期圧(RVSP)が100mmHgまで顕著に増加したが、IL-6KOラットではおよそ60mmHgまで著明に抑制されたことを確認し、肺血管リモデリングも抑制されることが確認された。また、エンドセリン受容体拮抗薬のマシテンタンをIL-6KOラットに投与した場合では、RVSPがおよそ30mmHg程度にまでに改善し、PAH病態が著明に抑制されるといった相加的な効果を確認することができた。また、平成29年度で明らかにしたSuHxモデルラットにおける右心機能および右冠動脈血管拡張機能の低下が、3週間のマシテンタン投与により、MRIによる右心機能評価では駆出率の有意な改善がみられ、FDG-PET検査では右心および左心室の糖代謝亢進が正常レベルまで回復することが明らかとなった。また、SuHxモデルラットで減弱した右冠動脈の内皮依存性およびNO応答性の血管拡張応答が、マシテンタン治療により有意に改善することが明らかとなった。以上の結果から、PAHの発症およびPAHに続発する右心不全の発症には炎症シグナルのIL-6が関与することが示唆された。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Otago(ニュージーランド)

    • 国名
      ニュージーランド
    • 外国機関名
      University of Otago
  • [雑誌論文] Ghrelin Preserves Ischemia-Induced Vasodilation of Male Rat Coronary Vessels Following β-Adrenergic Receptor Blockade2018

    • 著者名/発表者名
      Pearson James T、Collie Nicola、Lamberts Regis R、Inagaki Tadakatsu、Yoshimoto Misa、Umetani Keiji、Davis Philip、Wilkins Gerard、Jones Pete P、Shirai Mikiyasu、Schwenke Daryl O
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 159 ページ: 1763~1773

    • DOI

      https://doi.org/10.1210/en.2017-03070

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme 2 deficiency accelerates and angiotensin 1-7 restores age-related muscle weakness in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Takeshita H、Yamamoto K、Nozato S、Takeda M、Fukada S、Inagaki T、Tsuchimochi H、Shirai M、Nozato Y、Fujimoto T、Imaizumi Y、Yokoyama S、Nagasawa M、Hamano G、Hongyo K、Kawai T、Hanasaki-Yamamoto H、Takeda S、Takahashi T、Akasaka H、Itoh N、Takami Y、Takeya Y、Sugimoto K、Nakagami H、Rakugi H
    • 雑誌名

      Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle

      巻: 9 ページ: 975~986

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/jcsm.12334

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Critical Roles of Interleukin-6/Interleukin-21-Signaling Axis in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension2019

    • 著者名/発表者名
      Inagaki T, Ogo T, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Macitentan reverses impaired coronary vasodilator function in severe pulmonary hypertensive rats2018

    • 著者名/発表者名
      Inagaki T,Nakaoka Y
    • 学会等名
      the23rd Annual Scientific Meeting of International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
    • 国際学会
  • [学会発表] 炎症性サイトカインの肺高血圧症病態における役割2018

    • 著者名/発表者名
      中岡 良和、稲垣 薫克
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • [学会発表] 肺高血圧症での冠動脈内皮機能障害はマシテンタンで改善される2018

    • 著者名/発表者名
      稲垣 薫克、森 啓悦、中岡 良和
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • [学会発表] プリスタンを用いた新しい膠原病性肺高血圧症モデル作製の試み2018

    • 著者名/発表者名
      森 啓悦、稲垣 薫克、石橋 知彦、岡澤 慎、正木 豪、中岡 良和
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • [学会発表] Cre-mediated recombination in hematopoietic lineage cells of smooth muscle cell-specific targeted Cre mice2018

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y.
    • 学会等名
      The16 Korea-Japan Joint Symposium on Vasucular Biology
    • 国際学会
  • [学会発表] TrkB might have a role for right ventricular homeostasis under chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Okazawa M, Inagaki T, Ishibashi T, Masaki T, Mori H, Asano R, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • [学会発表] Cre expression in hematopoietic cells of smooth muscle cell-targeted Cre recombination mice2018

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • [学会発表] Pristane might be useful for creating a novel model of CTD-PAH in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Mori H, Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • [学会発表] A novel mouse model of PAH reflecting inflammation and fibrosis.2018

    • 著者名/発表者名
      森 啓悦、稲垣 薫克、石橋 知彦、岡澤 慎、正木 豪、浅野 遼太郎、熊ノ郷 淳、中岡 良和
    • 学会等名
      第23回日本血管病理研究会
  • [備考] 国立循環器病研究センター・血管生理学部ホームページ

    • URL

      http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/

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公開日: 2019-12-27  

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