Nivolumab治療における投与間隔拡大algorithm開発試験

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16058
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 毛利 篤人 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (20774657)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / 治療奏功例 / 切除不能進行期非小細胞性肺癌 / 免疫関連有害事象 / 投与中止 / 休薬

研究実績の概要

悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害薬治療は効果が得られる症例と効果が得られない症例に分かれる。現在において、治療効果を明確に分別できる有能なバイオマーカーはない。長期的に腫瘍縮小効果が持続する症例のうち、投薬を中止してもその効果が持続する症例が存在する。薬物治療により腫瘍免疫環境が変化し抗原提示により活性化されたリンパ球が抗腫瘍として働く状態が維持されれば、その効果はある程度の期間持続すると予測される。非小細胞肺癌の標準治療として2次治療以降で投与されたNivolumabにより腫瘍縮小効果(RECIST CR/PR)が確認された症例を対象としてその投与間隔を拡大する試験を計画した。薬剤投与間隔を2周から4週へと拡大し、治療効果が維持されるか否かについて評価する目的であったが、臨床研究法の改訂にあたり、研究内容が特定臨床研究となることがわかった。そこで前向きな介入研究ではなく、腫瘍縮小効果が得られた症例を後ろ向きに観察し、一度、効果が得られた症例が有害事象などにより投与中止となった場合の予後や効果不良となった場合の機序を解明する観察研究に変更とした。有害事象による治療中断症例と有害事象中断後に治療を再開した症例の無増悪生存期間や全生存期間においては有意差はみとめられなかった。再投与をおこなった場合、一定の割合で再び有害事象が出現し、再び投与中止が迫られる症例が存在することがわかった。また、効果が得られた症例の末梢血単核球を検討した結果、CD62lowCD4リンパ球の割合に相関関係がみられた。その他、表面抗原の変化が治療効果と相関する可能性が見出された。今後も免疫チェックポイント阻害薬治療の臨床経過に相関する因子を追求し、治療効果の維持と関連した指標や別の治療の付加などを行うことによるさらなる効果の維持といった新たな治療戦略を展開するための研究を継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Combination Therapy with Carboplatin and Paclitaxel for Small Cell Lung Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuto Mouri, Ou Yamaguchi, Sachiko Miyauchi, Ayako Shiono, Harue Utsugi, Fuyumi Nishihara, Yoshitake Murayama, Hiroshi Kagamu, Kunihiko Kobayashi
  • 雑誌名: Respiratory investigation 巻: 57 ページ: 34-39
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2018.09.004. Epub 2018 Oct 24.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Re-challenge of afatinib after 1st generation EGFR-TKI failure in patients with previously treated non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Hashimoto K, Miura Y, Nishihara F, Murayama Y, Kobayashi K, Kagamu H.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 83 ページ: 817-825
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03790-w. Epub 2019 Feb 13.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved efficacy of ramucirumab plus docetaxel after nivolumab failure in previously treated non-small cell lung cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiono A, Kaira K, Mouri A, Yamaguchi O, Hashimoto K, Uchida T, Miura Y, Nishihara F, Murayama Y, Kobayashi K, Kagamu H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 10 ページ: 775-781
  • DOI: 10.1111/1759-7714.12998. Epub 2019 Feb 27.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of primary prophylactic pegylated-granulocyte-colony stimulating factor after the administration of ramucirumab plus docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mouri A, Kaira K, Shiono A, Yamaguchi O, Murayama Y, Kobayashi K, Kagamu H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer. 巻: 10 ページ: 1005-1008
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13022. Epub 2019 Mar 11.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiotherapy is an independent prognostic marker of favorable prognosis in non-small cell lung cancer patients after treatment with the immune checkpoint inhibitor, nivolumab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi O, Kaira K, Hashimoto K, Mouri A, Miura Y, Shiono A, Nishihara F, Murayama Y, Noda SE, Kato S, Kobayashi K, Kagamu H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 10 ページ: 992-1000
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13044. Epub 2019 Mar 19.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD4+T-cell immunity correlates with long-lasting antitumor immunity after PD-1 blockade therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 解良 恭一、毛利 篤人、山口央、橋本康佑、三浦雄、内田貴裕、塩野文子、西原冬実、村山芳武、小林国彦、各務博
  • 学会等名: American Society Clinical Oncology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 当院におけるNivolumab投与有効症例における有害事象発症後についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 毛利篤人、山口央、橋本康佑、三浦雄、内田貴裕、塩野文子、西原冬実、村山芳武、解良恭一、小林国彦、各務博
  • 学会等名: 日本肺癌学会
• [学会発表] 当院におけるラムシルマブ使用症例について検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塩野文子、毛利 篤人、山口央、橋本康佑、三浦雄、内田貴裕、西原冬実、村山芳武、小林国彦、解良 恭一、各務博
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会