RAA系によるMR-pendrin系の制御機構とその病態生理学的意義の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16074
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 広浜 大五郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (20749353)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Pendrin / アンジオテンシンII / アルドステロン / 鉱質コルチコイド受容体 / MR / 血圧 / 間在細胞 / 塩分欠乏

研究実績の概要

本研究は前年度までに、塩分欠乏時のpendrin活性化にはアンジオテンシンII（AngII）,アルドステロン（Aldo）の両者が不可欠であることを示した。また、塩分欠乏時にpendrin活性化は正常血圧維持に寄与すること、塩分充足時にpendrin活性化は低カリウム血症発症に抑制的に働くことを示し、生体内での鉱質コルチコイド受容体（MR）-pendrin系の意義について明らかにした。最終年度は、pendrin欠損マウスを用いてpendrin活性化が低カリウム血症発症に抑制的に働くメカニズムの解明に取り組んだ。
Aldo感受性遠位ネフロンは、ナトリウム再吸収だけでなく、カリウム排泄にも重要な役割を果たしている。集合管主細胞においてAldoは上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）を活性化しナトリウム再吸収をもたらし、それに伴いROMKが刺激されカリウム排泄が生じることが知られている。そこで、Aldo持続投与pendrin欠損マウスと野生型マウスの腎臓膜蛋白を用い、ENaC活性化を表すcleaved ENaCγ発現を評価したところ、pendrin欠損マウスでは野生型マウスと比較して腎髄質cleaved ENaCγ発現の増加を認めた。このことからpendrin欠損マウスではNaCl再吸収が抑制された結果、遠位へのナトリウムflowが増加したためにENaC/ROMK活性化を介してカリウム排泄が増加し、低カリウム血症の増悪を認めたものと示唆された。今後さらなる詳細を検討予定である。
また、MR活性化機構及びその病態生理学的意義の解明の一環として、治療法開発が喫緊の課題である糖尿病性腎症進展におけるMRの意義についての研究も開始した。今後さらに詳細な解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Electrolyte transport in the renal collecting duct and its regulation by the renin-angiotensin-aldosterone system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Osamu、Ishizawa Kenichi、Hirohama Daigoro、Fujita Toshiro、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 ページ: 75～82
  • DOI: 10.1042/CS20180194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Shigeyoshi、Ayuzawa Nobuhiro、Nishimoto Mitsuhiro、Kawarazaki Wakako、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kawakami-Mori Fumiko、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 16338
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34612-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of hypothalamic angiotensin receptor in prenatal programmed hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori Fumiko、Nishimoto Mitsuhiro、Reheman Latapati、Kawarazaki Wakako、Ayuzawa Nobuhiro、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kohno Daisuke、Oba Shigeyoshi、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 ページ: 95625
  • DOI: 10.1172/jci.insight.95625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Atsushi、Marumo Takeshi、Kawarazaki Wakako、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Tanaka Toshiya、Yagi Shintaro、Ota Satoshi、Nagae Genta、Aburatani Hiroyuki、Kumagai Hiroo、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 314 ページ: F551～F560
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00390.2017
  • 査読あり
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症におけるKlotho-Wnt-Rho pathwayの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 森 典子, 大庭 成喜, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎臓特異的DNAメチル化を尿中マーカーとした糖尿病性腎症の尿細管障害診断法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂 丈史, 下澤 達雄, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 佐藤 敦久, 渥美 義仁, 星野 純一, 乳原 善文, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Shigeyoshi, Ayuzawa Nobuhiro, Nishimoto Mitsuhiro, Kawarazaki Wakako, Ueda Kohei, Hirohama Daigoro, Kawakami-Mori Fumiko, Shimosawa Tatsuo, Marumo Takeshi, Fujita Toshiro
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediated RAAS-driven pendrin regulation to maintain fluid homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayuzawa Nobuhiro, Nishimoto Mitsuhiro, Hirohama Daigoro, Ueda Kohei, Kawarazaki Wakako, Shimosawa Tastuo, Marumo Takeshi, Fujita Toshiro
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [図書] 医学のあゆみ267号、「Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割」の項を執筆 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、藤田 敏郎
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 【受賞】第41回日本高血圧学会総会においてYIA最優秀賞を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/page_00713.html
• [備考] 【受賞】第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会において若手研究奨励賞（YIA）を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/report_20180509.html