炎症・ERストレスに着目した生活習慣病関連腎症にMRP8が果たす役割の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16090
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 水本 輝彦 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80749193)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 糸球体障害 / MRP8

研究実績の概要

腎障害の進展にERストレス、慢性炎症の関与が示唆され、慢性炎症において一端を担うのがMRP8である。MRP8はTLR4のリガンドとしての報告があるが我々の予備検討ではMRP8単独ではNFκBを活性化させず、IRFを活性化させ炎症シグナルを増強していた。そこで平成29年はTLR4阻害薬を用いた研究でMRP8はIRFを活性化させ炎症シグナルを増強している可能性を見出した。次にin vitroの系でマウス糸球体上皮細胞であるMPC-5にMRP8を投与した。一部の炎症性サイトカインのmRNAの発現量をMRP8の濃度依存的に増加させた。平成30年ではそこの再現性を確認し、MRP8-IRFの活性化について検討したが結果がIRFの活性化についてはっきりさせることができなかった。
我々の予備検討では培養メサンギウム細胞の上清のエクソソームをマクロファージに投与すると炎症性サイトカインの増加を認め、また、TLR4阻害薬でその増加を抑制することができた。そこでエクソソームを介した慢性炎症を阻害する薬物を同定するため、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)に応募、研究計画が承認され、東京大学創薬機構より提供を受けた既存薬ライブラリの化合物スクリーニングを開始している。3300化合物の中から1次スクリーニングで421化合物へと絞ることができている。今後、更なるスクリーニングを進め、化合物を同定し、in vivoの系で糖尿病性腎症モデルのマウスでの効果を実証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 315 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017.
  • 査読あり
• [学会発表] 糸球体内クロストークにおけるメサンギウム細胞由来因子によるポドサイトERストレス応答の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本大介、桒原孝成、梅本周朗、神吉智子、水本輝彦、早田学、泉裕一郎、柿添豊、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] CKDにおけるMRP8の化学修飾の探索とその意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉智子、桒原孝成、梅本周朗、藤本大介、水本輝彦、早田学、中山憲司、宮崎有、井上貴博、小川修、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto, Takashige Kuwabara, Yusuke Hata, Shuro Umemoto, Tomoko Kanki, Yoshihiko Nishiguchi, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会