| 研究実績の概要 |
Ⅰ型コラーゲンはα1(I)鎖とα2(I)鎖から構成され，それぞれCol1a1, Col1a2遺伝子から産生される．申請者等は，ポドサイト傷害誘発モデルマウス（NEP25）に再現性よくびまん性糸球体硬化を発症させる条件を見出し，糸球体硬化発症に伴うRNA発現変化を解析した．その結果，Col1a1 mRNAは増加したが，意外にもCol1a2 mRNAは著減していた．しかし，質量分析で精密に測定した結果，蛋白レベルではα1(I)鎖と同様にα2(I)鎖も増加していた．したがって，糸球体硬化におけるコラーゲン蓄積には，転写レベルではなく蛋白合成制御が重要であることが示唆された．その機序の糸口を見つけるべく，質量分析による網羅的な検討を行った．正常マウスと糸球体硬化症マウス（各n=3）よりそれぞれ糸球体を採取の後，質量分析を施行し解析したところ，硬化糸球体では D-3-phosphoglycerate dehydrogenase（PHGDH）が著増していることが判明した． PHGDHは解糖系の中間体である3-phosphoglycerateからserineが合成される経路における律速酵素である．コラーゲンを構成するアミノ酸の1/3はglycineであり，このglycineは主にserineから合成される．この硬化糸球体ではポドサイトはほぼ死滅しているが，より早期の硬化前の傷害ポドサイトのRNAプロフィールをみると，Phgdh mRNAは9.7倍に，それに続く酵素であるPsat1 mRNAは15.5倍に増加していた．硬化糸球体におけるコラーゲン産生も，増加したPHGDHに依存している可能性が考えられた．
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