| 研究課題/領域番号 |
17K16104
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
小倉 慶雄 金沢医科大学, 大学病院, 医員 (30760409)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 糖尿病腎症 / Sirt3 / CD38 |
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| 研究実績の概要 |
我々はCD38の抑制が細胞内NAD+量の増加がSirt3の活性化を通してミトコンドリアの恒常性を維持し、腎症の抑制効果を発揮し治療標的となり得るかを明らかにすることを目的とした研究を行っている。期間内に糖尿病腎で発現の増加を認めるCD38の抑制によるNAD+およびSirt3活性の増加が腎症の新たな治療標的となりうるかを、1)2型糖尿病Zucker diabetic fatty (ZDF)ラットに対するCD38阻害薬（アピゲニン）の腎症抑制効果、2)CD38ノックアウトマウスにおける高脂肪食負荷誘導性腎障害の軽減効果、 3)CD38阻害薬（アピゲニン）、siRNAによるCD38ノックダウンがヒト近位尿細管細胞株(HK2細胞)における高ブドウ糖誘導性ミトコンドリア障害をSirt3の活性化を介したミトコンドリア恒常性維持により改善することを明らかにする予定である。
現在、20週齢の雄2型糖尿病Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットおよび非糖尿病ラットに4週間のCD38阻害薬(フラボノイド「アピゲニン」 40mg/kg/日、連日経口投与)の投与を行い、糖尿病腎において認められるミトコンドリア機能異常・恒常性の破綻が改善しうるかを検証している。今年度中に約30匹の飼育が終了し、腎臓の機能評価、腎臓内の酸化ストレス、さらには腎尿細管細胞内のミトコンドリアの解析中である。さらに尿細管細胞に対してもアピゲニンの投与を行い、現在解析中である。途中報告として平成29年度の第60回日本糖尿病学会総会、第17回抗加齢医学会総会において発表した。さらには今年度までの研究実績を論文化し現在英文誌に投稿中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は期間内に、1)2型糖尿病Zucker diabetic fatty (ZDF)ラットに対するCD38阻害薬（アピゲニン）の腎症抑制効果、2)CD38ノックアウトマウスにおける高脂肪食負荷誘導性腎障害の軽減効果、 3)CD38阻害薬（アピゲニン）、siRNAによるCD38ノックダウンがヒト近位尿細管細胞株(HK2細胞)における高ブドウ糖誘導性ミトコンドリア障害をSirt3の活性化を介したミトコンドリア恒常性維持により改善することを明らかにする予定であった。
今年度のうちにおよそ30匹の雄2型糖尿病Zucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットおよび非糖尿病ラットに4週間のCD38阻害薬(フラボノイド「アピゲニン」 40mg/kg/日、連日経口投与)の投与を行い、飼育が終了することができた。現在も追加で飼育を行っている。また、ヒト近位尿細管細胞株(HK2 細胞)における薬(アピゲ ニン)、siRNA による CD38 ノックダウンが高ブドウ糖誘導性ミトコンドリア障害に与える影響についても、現在細胞培養行い検証中で順調に進行中である。
また来年度中にCD38ノックアウトマウスを用いた研究も開始予定である。来年度においてはすでに第61回日本糖尿病学会総会に成果を発表する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、CD38の抑制が細胞内NAD+量の増加がSirt3の活性化を通してミトコンドリアの恒常性を維持し、腎症の抑制効果を発揮し治療標的となり得るかを明らかにすることを目的ととし、、1)2型糖尿病Zucker diabetic fatty (ZDF)ラット、2)CD38ノックアウトマウス、3)ヒト近位尿細管細胞株(HK2細胞)を用いた研究してを継続する。
すでに飼育を終えたもの、回収を終えた培養細胞においては解析・検証を引き続き行い、問題点やさらに深める必要にある点があれば追加の飼育・培養を行う予定である。
学会発表・論文化を通して広く報告を行っていく。
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