ヘパラン硫酸多硫酸化ドメインに着目した全身性アミロイドーシス新規治療戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16123
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 西辻 和親 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40532768)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: トランスサイレチン / ヘパラン硫酸 / 細胞外硫酸化糖鎖 / グリコサミノグリカン / アミロイド / アミロイドーシス

研究実績の概要

本研究では日本国内にも集積地が存在する難治性疾患であるトランスサイレチン（TTR）アミロイドーシス（ATTRアミロイドーシス）の発症や病態において、細胞外硫酸化糖鎖の一種であるヘパラン硫酸多硫酸化ドメイン（S－ドメイン）がどのような役割を果たしているかについて解析を行った。まず、ATTRアミロイドーシス患者の腎糸球体でヘパラン硫酸S－ドメインがTTRアミロイド沈着物に含まれていることを患者組織の免疫染色により見出した。さらにin vitroの実験系を用い、TTRの線維形成がヘパラン硫酸S－ドメインにより有意に促進されることを発見した。また、TTRアミロイド線維の細胞による取り込みや細胞毒性も細胞表面のヘパラン硫酸S－ドメインに依存的であった。ヘパラン硫酸はコアタンパク質と結合したプロテオグリカンの形態で生体内で存在する。本研究ではさらにコアタンパク質の探索も行った。その結果、近年糖尿病性腎症の危険因子として報告されているグリピカン５がATTRアミロイドーシス患者腎で蓄積していること、また、ヒトポドサイト細胞株やマウスメサンギウム細胞株を用いた実験を行い、TTRアミロイド線維によりメサンギウム細胞でグリピカン５の発現が上昇することを発見した。これより、ATTRアミロイドーシス患者腎で蓄積していたヘパラン硫酸S－ドメインのコアタンパク質の候補の一つであることが分かった。以上から、ヘパラン硫酸S－ドメインがATTRアミロイドーシスに新たな治療標的となり得ること、及びATTRアミロイドーシスで見られる腎不全にグリピカン５が関与し得ることが本研究により示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Academia Sinica(その他の国・地域 Taiwan)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: Academia Sinica
• [国際共同研究] Universite de Lille 1(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Universite de Lille 1
• [雑誌論文] A novel amphipathic cell-penetrating peptide based on the N-terminal glycosaminoglycan binding region of human apolipoprotein E (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohgita, T. Takechi-Haraya, Y. Nadai, R. Kotani, M. Tamura, Y. Nishikiori, K. Nishitsuji, K. Uchimura, K. Hasegawa, K. Sakai-Kato, K. Akaji, K. Saito, H.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Biomembrane 巻: 1861 ページ: 541-549
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2018.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Accumulation of Heparan Sulfate S-Domains in Kidney Transthyretin Deposits Accelerates Fibril Formation and Promotes Cytotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameyama, H. Uchimura, K. Yamashita, T. Kuwabara, K. Mizuguchi, M. Hung, S. C. Okuhira, K. Masuda, T. Kosugi, T. Ohgita, T. Saito, H. Ando, Y. Nishitsuji, K.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 308-319
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.09.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Phosphatidylserine and Cholesterol on Membrane-mediated Fibril Formation by the N-terminal Amyloidogenic Fragment of Apolipoprotein A-I (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, C. Nakamura, M. Kurimitsu, N. Ohgita, T. Nishitsuji, K. Baba, T. Shigenaga, A. Shimanouchi, T. Okuhira, K. Otaka, A. Saito, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 5497
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23920-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate S-domains and extracellular sulfatases (Sulfs): their possible roles in protein aggregation diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji, K.
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 35 ページ: 387-396
  • DOI: 10.1007/s10719-018-9833-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of coffee or coffee components on gut microbiome and short-chain fatty acids in a mouse model of metabolic syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji, K. Watanabe, S. Xiao, J. Nagatomo, R. Ogawa, H. Tsunematsu, T. Umemoto, H. Morimoto, Y. Akatsu, H. Inoue, K. Tsuneyama, K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 16173
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34571-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathological roles of heparan sulfate S-domains in ATTR amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro Yamashita, Kaori Kuwabara, Hirokazu Kameyama, Mineyuki Mizuguchi, Keiichiro Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito, Yukio Ando
  • 学会等名: XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] HS S-domains that accumulate in ATTR amyloidosis patients accelerate and mediate formation and cytotoxicity of transthyretin fibrils (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro Yamashita, Hirokazu Kameyama, Kaori Kuwabara, Mineyuki Mizuguchi, Shang-Cheng Hung, Keiichiro Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito, Yukio Ando
  • 学会等名: 2018 ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR GLYCOBIOLOGY
  • 国際学会