様々な脂質によるプリオノイド化αシヌクレイン株の生成とその形質多様性の解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16134
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鈴木 マリ 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (20455405)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / αシヌクレイン / ショウジョウバエ

研究実績の概要

孤発性パーキンソン病（PD）およびレビー小体型認知症の（DLB）発症において、通常無害である野生型αシヌクレイン（αSyn）がプリオン様の性質を獲得すること（プリオノイド化）が重要であると考えられる。しかし、どのような要因でプリオノイド化が起きるのか、また一次構造の等しいαSynがどのような機序により多様な病態を引き起こすのかは明らかにされていない。本研究ではαSyn異常構造化を引き起こす要因として脂質代謝に関わるライソソーム病原因遺伝子に着目し、αSyn発現パーキンソン病モデルショウジョウバエを用いて行動学的・生化学的解析を行った。その結果、ライソソーム病原因遺伝子XがαSyn発現ショウジョウバエの運動機能を改善させることを見出した。一方、変異型ではその影響が減弱していた。変異型蛋白質による小胞体ストレス惹起の可能性を検討したが、Hsc70-3（ハエBipホモログ）の発現増加およびXBP1スプライシングの増加は認められなかった。また変異型蛋白質の不溶化および小胞体関連分解も認められなかった。以上からαSyn発現ショウジョウバエに対する変異型蛋白質Xの影響は、小胞体ストレス惹起による毒性増強ではなく、蛋白質XのαSyn蛋白質に対する保護的影響が変異により減弱することに起因すると考えられた。さらに、野生型または変異型蛋白質Xを発現した際に異なる異常構造を示すαSynが生じるかを検討したが、構造が異なることを示唆する結果は得られなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S*, Oba M*, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima TS, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T (*equally contributed)
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 847
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-08729-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制はポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 雑誌名: 日本病態生理学会雑誌 巻: 27 ページ: 28-32
• [学会発表] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制によるポリグルタミン病モデルの症状改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制はポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 第28回日本病態生理学会大会
• [学会発表] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制はポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状を改善させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 第41回日本神経科学会大会
• [学会発表] ショウジョウバエを用いた神経変性疾患研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ
  • 学会等名: 第4回日本ミエリン研究会大会
• [学会発表] Knockdown of Rubicon extends lifespan and attenuates polyglutamine toxicity in Drosophila (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Oba M, Fukui K, Nagai Y, Sango K
  • 学会等名: 第59回神経学会学術大会
• [学会発表] Establishment of α-synuclein transgenic Drosophila model by site-specific transgenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 堺竜介, 鈴木マリ, 上山盛夫, 武内敏秀, 永井義隆, 望月秀樹
  • 学会等名: 第59回神経学会学術大会
• [学会発表] DNAJC13 mutation aggravates alpha-synuclein-induced toxicity through perturbation of trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田隼, 長谷川隆文, 鈴木マリ, 菅野直人, 小林潤平, 上山盛夫, 福田光則, 藤林明美, 関口清俊, 江面道典, 菊池昭夫, 馬場徹, 武田篤, 望月秀樹, 永井義隆, 青木正志
  • 学会等名: 第59回神経学会学術大会
• [備考] 糖尿病性神経障害プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/diabetic/