インスリン抵抗性の制御に関与するメタロプロテアーゼの同定とその調節機序の解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16151
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 川崎 修二 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70706415)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: インスリン抵抗性 / メタロプロテアーゼ

研究実績の概要

報告者らは、成熟TNFα分泌に不可欠なメタロプロテアーゼ(MP)であるa disintegrin and metalloproteinases 17 (ADAM17)の発現・活性が、肥満・糖尿病状態の脂肪組織(WAT)で増強、カロリー制限(caloric restriction; CR)により抑制されることを証明している。
肥満・糖尿病モデルKK-Ayマウス（Ay）および対照KKマウス（KK）を用いて、肝、骨格筋およびWATにおけるMPのmRNA発現を検討したところ、WATにおけるADAM10、17の発現がAyにて増強、CRにより抑制された。AyのWATにおいてADAM17の蛋白発現および活性は増強、JNK阻害薬投与により抑制され、血液中へのTNFα放出が抑制された。マクロファージ培養細胞をADAM阻害薬で前処置後にLPS添加にて刺激したところ、培養液中へのTNFα放出に影響を認めなかったため、JNK阻害薬の前処置に変更したところ、TNFαの放出が抑制された。WATまたは培養細胞を培養し、培養液上清からエクソソームを単離することに成功した。単離したエクソソーム内には、ADAM10、17が封入されていることをウェスタンブロットにて確認した。単離したエクソソームの培養細胞への添加実験を行ったが、TNFαの培養液中への放出に影響は認めなかった。
WATのADAM10、17は、肥満・糖尿病状態にて発現が上昇かつCRにて発現が低下した。両分子は成熟TNFα産生を促す酵素であり、これらはJNKなどの炎症性シグナルにより制御を受け、肥満・糖尿病状態におけるインスリン抵抗性に関与することが予想され、治療戦略の重要因子のひとつと考えられる。成熟TNFα放出に、エクソソームを介した可溶性ADAM10、17の放出が関連しているかは、さらなる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Local Macrophage Growth Ameliorates Focal Inflammation and Suppresses Atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Sarie、Senokuchi Takafumi、Matsumura Takeshi、Morita Yutaro、Ishii Norio、Fukuda Kazuki、Murakami-Nishida Saiko、Nishida Shuhei、Kawasaki Shuji、Motoshima Hiroyuki、Furukawa Noboru、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Koga Tomoaki、Yamagata Kazuya、Takeya Motohiro、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 ページ: 994～1006
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310320
  • 査読あり