GATA-2を介した炎症性サイトカインの産生制御機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16175
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小野寺 晃一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80792291)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: GATA-2

研究実績の概要

GATA-2は造血幹細胞及び間葉系幹細胞の機能維持に重要な役割をもつ転写因子である。近年、家族性に樹状細胞や単球、NK細胞 、B細胞の著明な減少に伴う易感染性を呈する複数の家系の解析から、GATA-2遺伝子の胚細胞におけるヘテロ変異がこの病態の原因であることが明らかとされた。申請者らは、Gata2ヘテロ不全マウスにおいては、リポ多糖(LPS: Lipopolysaccharide)投与による血清IL-6の反応性上昇が有意に減弱することを明らかとした(Onodera et al. Blood 2016)。この結果は、GATA-2が免疫系細胞の分化以外に関わる以外に、サイトカイン産生において何らかの重要な役割を果たす可能性を示唆する。しかしながら、現在のところ、GATA2遺伝子の上流の制御機構については十分に明らかになっていない。本研究では樹状細胞の一部が単球から分化していることに着目し、単球細胞株U937を用いてGATA2遺伝子の発現レベルを評価するバイオアッセイ系の構築を行うことを目的とした。
GATA-2の転写開始点から上流0.5 kbまでの領域と、重要なエンハンサー領域であるIntron4 +9.9 kb領域)をタンデムに2つ挿入したコンストラクトを作製したコンストラクトを挿入したルシフェラーゼベクターpGL4.20 (GATA2 -0.5 kb/EE)を安定発現したU937クローンを樹立し評価したところ、GATA2バイオアッセイ系として有用であることが示唆された。今後、このバイオアッセイ系を用いて、cDNAライブラリー、RNAiライブラリーおよび低分子化合物ライブラリーを用いたスクリーニング法を行うことにより、GATA2遺伝子の上流の制御機構の解明及びMonoMAC症候群に対する新規治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Preemptive therapy for cytomegalovirus reactivation after daratumumab-containing treatment in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa R, Onishi Y, Kawajiri A, Onodera K, Furukawa E, Sano S, Saito K, Ichikawa S, Fujiwara T, Fukuhara N, Harigae H
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03645-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Umbilical Cord Blood Transplantation Using Reduced-intensity Conditioning without Antithymocyte Globulin in Adult Patients with Severe Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Onishi Y, Nasu K, Onodera K, Kobayashi M, Ichikawa S, Fujiwara T, Fukuhara N, Yamada-Fujiwara M, Harigae H
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.09.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a screening system to identify novel GATA-2 transcriptional regulator (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fujiwara T, Onodera K, Saito Y, Ichikawa S, Kobayashi M, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Harigae H
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 244 ページ: 41-52
  • DOI: 10.1620/tjem.244.41
  • 査読あり
• [学会発表] Characterization of in vitro model of X-linked sideroblastic anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] Establishment of a screening system to identify novel GATA-2 transcriptional regulators (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fujiwara T, Onodera K, Saito Y, Ichikawa S, Kobayashi M, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] Cyclosporine A treatment for T-cell large granular lymphocyteic leukemia: a single-center experience (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi Y, Fujiwara M, Sano S, Nakagawa R, Kawajiri A, Saito K, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Fujiwara T, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会