B細胞転写因子発現低下による原発性滲出性リンパ腫の発症・進展機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16188
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 後藤 裕樹 熊本大学, エイズ学研究センター, 厚労科研研究員 (20734495)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 転写因子 / ウイルス

研究実績の概要

カポジ肉腫ウイルス(KSHV)を原因とする原発性滲出性リンパ腫(PEL)では、従来の化学療法に抵抗性で予後が不良であり、治療開発のための病態解明が望まれている。我々はこれまでin vitro及びモデルマウスの系を解析することにより、PELにおける治療抵抗性シグナルの解析及び治療開発の基礎研究を行ってきた。これらの成果及び過去の報告から、種々の標的遺伝子を制御しうる転写因子の発現低下にその発がん原因がある可能性に着目した。本研究では、in vitro及びin vivoでB細胞転写因子の発現を薬剤誘導性に回復させることで、(1)リンパ腫細胞の腫瘍制御機構、(2)ウイルス潜伏感染のメカニズム、(3)治療応用を目指した基礎研究を行い、新たな治療薬開発の分子基盤につなげる。PELで抑制されていたPU.1、PAX5の発現を回復させたところ、リンパ腫細胞の増殖抑制作用を有することがin vitro及びin vivoの系で明らかとなった。マイクロアレイ解析を行ったところ、PU.1はアポトーシスに関わる遺伝子を活性化することで細胞死を誘導し、PAX5は細胞周期に関わる遺伝子を抑制することで、それぞれ抗腫瘍作用を認めていた。PU.1は、ウイルスの潜伏感染から溶解感染に関わる転写因子RTAのmRNAを上昇させていたが、PAX5によるRTA mRNAの変化は軽微であった。以上より、PELにおいて、B細胞転写因子のうち、PU.1、PAX5が、がん抑制遺伝子として機能しうるとともに、これらの遺伝子を活性化させることが新たな治療戦略として考えられることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Mob1a/b in mice results in chondrodysplasia due to YAP1/TAZ-TEAD-dependent repression of SOX9. (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Nishio M, To Y, Oishi T, Miyachi Y, Maehama T, Nishina H, Akiyama H, Mak TW, Makii Y, Saito T, Yasoda A, Tsumaki N, Suzuki A.
  • 雑誌名: Development 巻: 145
  • DOI: 10.1242/dev.159244
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of HIV-1 host factor COMMD1 by the Sp family. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo E, Taura M, Suico MA, Goto H, Kai H, Okada S.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 41 ページ: 2366-2374
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3386
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性滲出性リンパ腫におけるエピジェネティック制御の破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 誠治、刈谷 龍昇、後藤 裕樹
  • 学会等名: 第22回造血器腫瘍研究会