転写因子Sp1をターゲットとする慢性骨髄性白血病の根治戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16193
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 小山 大輔 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (50741071)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / Sp1 / オートファジー

研究実績の概要

慢性骨髄性白血病(Chronic myeloid leukemia; CML) はBCR-ABL融合遺伝子を有し、その恒常的なチロシンキナーゼ活性が腫瘍形成に寄与することで特徴づけられる骨髄増殖性疾患である。チロシンキナーゼ阻害剤(Tyrosine kinase inhibitor; TKI) の登場以降、劇的に予後は改善しているが、TKIのみで根治することはできず、患者負担、医療経済の観点からもCML幹細胞をも根絶できる新規治療の開発が必要である。
CML細胞において、BCR-ABLが分解されれば細胞死が誘導される。BCR-ABLはオートファジー依存性に分解されることが従来の研究から示唆されていた。実際にCML細胞に対してオートファジーを誘導することが知られている種々の薬剤投与を行うと、オートファジーが誘導され、BCR-ABLが分解されることが証明された。その際の様々な遺伝子変化をマイクロアレイにて解析すると転写因子Sp1が重症な役割を担っていることが示唆された。薬剤やshRNAでSp1を阻害するとオートファジー関連分子の発現変化が見られ、BCR-ABLの分解が促進されることによってアポトーシスが誘導された。クロロキンなどの薬剤を加えてライソソーム分解を阻害したところBCR-ABLの分解が阻害された。これらの結果から、転写因子Sp1は様々なオートファジー関連遺伝子の転写調整に重要な役割を果たしており、かつSp1はCMLの新たな治療標的の候補であると考えられた。今後さらに研究を進め、Sp1が調整するオートファジー関連分子とその生物学的意義について検証していく。それによってCMLを根絶するための治療標的となりうるかを明らかにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] Eradication of central nervous system leukemia of T-cell origin with a brain-permeable LSD1 inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito, S. Kikuchi, J. Koyama, D. Sato, S. Koyama, H. Osada, N. Kuroda, Y. Akahane, K. Inukai, T. Umehara, T. Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 25 ページ: 1601-1611
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloma Cells Are Activated in Bone Marrow Microenvironment by the CD180/MD-1 Complex, Which Senses Lipopolysaccharide (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J. Kuroda, Y. Koyama, D. Osada, N. Izumi, T. Yasui, H. Kawase, T. Ichinohe, T. Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 ページ: 1766-1778
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion-induced phosphorylation and inactivation of EZH2 confer drug resistance to acute myeloid leukemia cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J. Kuroda, Y. Koyama, D. Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 107 ページ: 383-385
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2376-0
  • 査読あり