研究課題
SLAMF3は、免疫グロブリン様ドメインを分子内に有するI型膜貫通糖タンパク質であり、他の細胞上に発現する同じ分子をリガンドとして認識するself-antigenである。SLAMF3は、主に、T細胞・NK細胞・B細胞に発現しており、更に、多発性骨髄腫の骨髄腫細胞(腫瘍細胞)においても高発現している。そこで申請者は、新たな骨髄腫細胞同定抗原としてSLAMF3の有用性を検討した。骨髄腫同定抗原CD138は病態進行に伴い発現が低下している症例が存在するが、SLAMF3の発現は病勢進行に関わらず不変であった。以上のことから、SLAMF3は新たな骨髄腫細胞同定抗原としての可能性を示した。しかしながら、骨髄腫におけるSLAMF3の機能は明らかではない。本研究では、骨髄腫細胞におけるSLAMF3の機能の解析し、新規治療薬の標的として検討を行っている。更に、骨髄腫患者の血清中において可溶性SLAMF3濃度をELISA法にて測定したところ、骨髄腫の病勢進行とともに可溶性SLAMF3濃度が亢進していた。本研究では更に、可溶性SLAMF3の産生機序、更に、予後指標として有用か検討を行っている。
2: おおむね順調に進展している
平成29年度は、骨髄腫細胞におけるSLAMF3分子機能についてin vitroにて解析を行い以下の結果を得た。骨髄腫細胞株においてSLAMF3は高発現していることから、骨髄腫細胞のSLAMF3発現をノックダウンすると、細胞増殖能が抑制され、骨髄腫治療薬に対して感受性が増加した。一方、SLAMF3陰性骨髄腫細胞を用いて、SLAMF3安定発現骨髄腫細胞を作製した。SLAMF3発現骨髄腫細胞は、細胞内ドメイン欠失SLAMF3 (ΔSLAMF3)発現細胞と比較し、細胞増殖能が亢進し、薬剤抵抗性を示した。更に、SLAMF3の細胞内シグナル伝達にはアダプター蛋白SHP2とGRB2との相互作用が重要であり、SHP2阻害薬処理やSHP2/GRB2発現ノックダウン骨髄腫細胞ではSLAMF3ノックダウン細胞と同様の特徴を有していた。更に、SLAMF3ノックダウン細胞、ΔSLAMF3細胞、SHP2阻害薬処理した細胞では、コントロールと比較し、ERKシグナルが低下し、cyclin DとBCL2遺伝子が有意に低下していた。以上のことから、SLAMF3分子は、アダプター蛋白質GRB2、SHP2の相互作用を介して、ERKシグナルを伝達し、細胞周期関連遺伝子と抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導し、骨髄腫細胞の増悪化に関与することを明らかにした。
in vivo解析においても、SLAMF3が骨髄腫細胞の増悪化に関与しているかどうか検討するために、免疫不全マウスNOGにSLAMF3、または、ΔSLAMF3発現骨髄腫細胞を移植し、解析を行う。また、SLAMF3の細胞内ドメインのチロシンベーススイッチモチーフにはSNP rs509749が存在する。骨髄腫患者と健常者において、SLAMF3のSNPアレルの頻度を検討し、更に、アレルの違いで予後に違いがあるのか検討する。また、SLAMF3のアレルの違いによって、骨髄腫の細胞増殖能や薬剤感受性に与える影響を解析する。また、骨髄腫患者血清の可溶性SLAMF3の濃度と病勢、または、予後との関連を検討し、病態との関連を明らかにする。さらに、可溶性SLAMF3の機序を解析し、可溶型が骨髄腫細胞や免疫にどのような影響を与えるのかを検討する予定である。
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