研究課題
本研究では、小動物用超音波高解像度イメージングシステムを用いて、胎児心疾患モデルマウスを胎生期から評価することによって、胎内での循環動態の解明及び胎仔心不全への治療法の開発を目的とした。小動物用超音波イメージングシステム（Vevo2100, VisualSonics）を用いてHey2欠損マウスの胎生期の心形態及び循環動態を検討したところ、ホモ接合型欠損マウスにおいて心室中隔欠損症及び右室低形成を呈し、胎齢と共に左室拡大の進行、両心室の収縮能の低下を認め、一部で胸水貯留が確認された。以上より、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。同マウスを用いて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与による胎仔胎盤循環への効果を検討した。PDE5阻害剤投与によって、胎仔の左室拡張末期面積及び拡張能に変化はなかったが、左室収縮能の有意な改善を認めた。左室心筋緻密化層は野生型マウスの約2/3に菲薄化していたが、PDE5阻害剤投与による変化は認めなかった。また、胎児胎盤重量及び胎盤循環にも変化を認めなかった。以上より、PDE5阻害剤の胎仔心筋への直接作用が示唆された。また、PDE5阻害剤の投与量によって治療効果が異なることも判明した。小動物用超音波イメージングシステムにより、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価がリアルタイムに可能であった。さらに胎児心不全モデルマウスにおいて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与により、胎仔の左室収縮能改善効果が示された。胎児心不全に対する新しい治療法の開発につながる知見と考えられる。
2: おおむね順調に進展している
概ね順調に進展しているが、PDE5阻害剤の作用機序、投与量による治療効果の相違等、検討すべき課題が残っており、1年延長して実験を継続する予定である。
これまでの研究結果より、経胎盤的PDE5阻害剤による胎仔心収縮能への直接作用が示唆された。胎仔心筋における遺伝子発現プロファイル変化やPDE5阻害剤に対する反応性等の生化学的な検討を行い、その作用機序についての解析を進める。また、PDE5阻害剤の投与量による治療効果に相違があることから、胎仔心筋における免疫組織学的変化及び遺伝子発現プロファイル変化より原因解明を行う予定である。
論文投稿中に査読者より追加実験・追加解析を要求されたため。具体的には、胎仔心筋の遺伝子発現変化を検討するためのPCR試薬類等に使用する予定である。論文投稿及び学会参加の経費にも使用する予定である。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (3件)
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