小動物用超音波イメージングを応用した胎仔心不全の病態解明及び新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16316
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 三好 剛一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, 上級専門職 (70626697)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 胎児心不全 / 胎児心疾患 / 胎児治療 / 小動物用超音波高解像度イメージング / PDE5阻害剤 / マウス

研究実績の概要

本研究では、小動物用超音波高解像度イメージングシステムを用いて、胎児心疾患モデルマウスを胎生期から評価することによって、胎内での循環動態の解明及び胎仔心不全への治療法の開発を目的とした。
小動物用超音波イメージングシステム（Vevo2100, VisualSonics）を用いてHey2欠損マウスの胎生期の心形態及び循環動態を検討したところ、ホモ接合型欠損マウスにおいて心室中隔欠損症及び右室低形成を呈し、胎齢と共に左室拡大の進行、両心室の収縮能の低下を認め、一部で胸水貯留が確認された。以上より、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。
同マウスを用いて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与による胎仔胎盤循環への効果を検討した。PDE5阻害剤投与によって、胎仔の左室拡張末期面積及び拡張能に変化はなかったが、左室収縮能の有意な改善を認めた。左室心筋緻密化層は野生型マウスの約2/3に菲薄化していたが、PDE5阻害剤投与による変化は認めなかった。また、胎児胎盤重量及び胎盤循環にも変化を認めなかった。以上より、PDE5阻害剤の胎仔心筋への直接作用が示唆された。また、治療効果はPDE5阻害剤の低用量群のみで確認され、有効な治療域があることが推察された。
小動物用超音波イメージングシステムにより、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価がリアルタイムに可能であった。さらに胎児心不全モデルマウスにおいて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与により、胎仔の左室収縮能改善効果が示された。胎児心不全に対する新しい治療法の開発につながる知見と考えられる。

備考

2020年3月2日　国立循環器病研究センターより研究成果をプレスリリース

研究成果

• [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 302 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.12.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapy 巻: 9 ページ: －
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive value of protein S-specific activity and ELISA testing in patients with the protein S K196E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maruyama K, Oku H, Asahara S, Hanada H, Neki R, Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 185 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.10.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1651271.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A less-intensive anticoagulation protocol of therapeutic unfractionated heparin administration for pregnant patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neki R, Mitsuguro M, Okamoto A, Ida K, Miyoshi T, Kamiya C, Iwanaga N, Miyata T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 110 ページ: 550-558
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02712-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Placenta 巻: 83 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.06.382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias: multicenter trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T; the Japan Fetal Arrhythmia Group.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 ページ: 874-885
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting postpartum cardiac events in pregnant women with complete atrioventricular block. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Miyoshi T, Kamiya CA, Nishio M, Horiuchi C, Tsuritani M, Iwanaga N, Katsuragi S, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 74 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.04.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with Eisenmenger syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurahgi S, Kamiya C, Yamanaka K, Neki R, Miyoshi T, Iwanaga N, Horiuchi C, Tanaka H, Yoshimatsu J, Niwa K, Takagi Y, Ogo T, Nakanishi N, Ikeda T.
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 58 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2019.01.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of postnatal arrhythmia in fetuses with cardiac rhabdomyoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: 32 ページ: 2463-2468
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1438402.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile and biophysical profile scores predict short-term prognosis in infants with congenital heart defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 1268-1276
  • DOI: 10.1111/jog.13970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02633-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: American Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 220 ページ: 104.e1-15
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2018.09.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana R, Umekawa T, Yoshikawa K, Owa T, Magawa S, Furuhashi F, Tsuji M, Maki S, Shimada K, Kaneda MK, Nii M, Tanaka H, Tanaka K, Kamimoto Y, Kondo E, Kato I, Ikemura K, Okuda M, Ma N, Miyoshi T, Hosoda H, Endoh M, Kimura T, Ikeda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of a 52-mg Levonorgestrel-releasing Intrauterine System in Women with Cardiovascular Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Kamiya CA, Horiuchi C, Miyoshi T, Hazama R, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1111/jog.13828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy Outcomes and Mid-term Prognosis in Women after Arterial Switch Operation for Dextro - transposition of the Great Arteries -Experiences in a tertiary hospital and review of literature-. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi C, Kamiya CA, Ohuchi H, Miyoshi T, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Niwa K, Kurosaki K, Ichikawa H, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 73 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.11.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal Cardiac Functional Assessment by Fetal Heart Magnetic Resonance Imaging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuritani M, Morita Y, Miyoshi T, Kurosaki K, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Computer Assisted Tomography 巻: 43 ページ: 104-108
  • DOI: 10.1097/RCT.0000000000000781.
  • 査読あり
• [学会発表] 胎児心不全診断におけるナトリウム利尿ペプチド測定の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細田洋司、三好剛一、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母体血清を用いた胎児心不全診断法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本胎児治療学会
• [学会発表] 上室性不整脈の胎児治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 心臓病胎児診断症例報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全における母体血中バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 学会等名: Congress of International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験－多施設共同試験－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、稲村 昇、安河内 聰、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、左合治彦、前野泰樹、池田智明.
  • 学会等名: 日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験：多施設共同介入試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、前野泰樹、稲村 昇、安河内 聰、川滝元良、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、生水真紀夫、賀藤 均、萩原聡子、清水 渉、坂口平馬、白石 公、上田恵子、桂木真司、濵崎俊光、山本晴子、左合治彦、池田智明.
  • 学会等名: 日本胎児心臓病学会
• [図書] Maternal and Fetal Cardiovascular Disease 1st ed, (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T.
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 胎児心不全に対する新規治療法開発につながる可能性 経母体的タダラフィル投与により胎仔心収縮能が改善
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/20200302_press.html