創傷治癒における上皮系幹細胞のダイナミクス

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16317
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 夏賀 健 北海道大学, 大学病院, 講師 (70645457)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 幹細胞 / 創傷治癒

研究実績の概要

一般的な実験動物に対する創傷治癒実験よりも規模が微小な創傷の治癒過程を観察することで、より詳細な創傷の再上皮化までのプロセスを解析している。初年度は主に組織学的な解析を行った。野生型マウス（C57BL/6)背部皮膚に対する微小創傷では、アルカリフォスファターゼ陽性の毛乳頭は創傷作成部位の真皮側に残存する。創傷治癒過程を経時的に詳細に観察したところ、再上皮化する表皮細胞ではアルファ6インテグリン、パンサイトケラチンが創傷作成の24時間後には発現するようになり、72時間後には重層化した表皮が完成する。この場合、表皮顆粒層のマーカーであるロリクリンも微小創傷の72時間後には発現が認められるため、表皮の分化も完成したと結論づけられる。微小創傷の作成とlineage tracingの手法を組み合わせることで、微小創傷部位の上皮化時の、各種幹細胞の寄与を明らかにしている。特に、K14-CreERTマウス（Jackson laboratoryから入手)とR26R-H2B-mCherryマウス（RIKEN CLSTから入手)の交配によって作出されるK14-CreERT;R26R-H2B-mCherryマウスへタモキシフェンを投与して、Creリコンビナーゼの誘導から毛包間表皮幹細胞（ケラチン14陽性、核へのmCherryの発現を共焦点顕微鏡で観察）の細胞系譜を確認した。微小創傷部位では、創傷辺縁に毛包間表皮幹細胞からの子孫の細胞群が集塊をなしていた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度に予定していた、微小創傷部位の形態学的・組織学的観察は完了している。また、平成29年度から30年度の2年間にわたって予定していたlineage tracingについても、既に開始しており、一定の成果を上げていることから、おおむね順調に進展していると評価した。

今後の研究の推進方策

Lineage tracing実験の観察する個体数を増加させ、結果として得られる蛍光色素陽性細胞を定量評価する。

研究成果

• [国際共同研究] キングズカレッジロンドン(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: キングズカレッジロンドン
• [国際共同研究] トリノ大学(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: トリノ大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Novel COL7A1 mutation in a family with bullous dermolysis of the newborn: Phenotypic variability associated with a COL7A1 mutation within the same family (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Shota、Shinkuma Satoru、Fujita Yasuyuki、Natsuga Ken、Nomura Toshifumi、Hida Tokimasa、Ishikawa Shuku、Nakamura Hideki、Abe Riichiro、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 ページ: e260～e261
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous IgG Reduces Pathogenic Autoantibodies, Serum IL-6 Levels, and Disease Severity in Experimental Bullous Pemphigoid Models (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka Tetsumasa、Ujiie Hideyuki、Nishie Wataru、Iwata Hiroaki、Ishikawa Makoto、Higashino Hiroshi、Natsuga Ken、Shinkuma Satoru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 138 ページ: 1260～1267
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal aspects of type VII collagen: Implications for dystrophic epidermolysis bullosa and epidermolysis bullosa acquisita (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mika、Natsuga Ken、Shinkuma Satoru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 ページ: 515～521
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral mucosa is a useful substrate for detecting autoantibodies of mucous membrane pemphigoid (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamaguchi M.、Iwata H.、Ujiie H.、Izumi K.、Natsuga K.、Nishie W.、Asaka T.、Kitagawa Y.、Shimizu H.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 178 ページ: e119～e121
  • DOI: 10.1111/bjd.15925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Life before and beyond blistering: The role of collagen XVII in epidermal physiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Watanabe M, Nishie W, Shimizu H
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/exd.13550
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Expression of Collagen XVII Compensates for Its Depletion Induced by Pemphigoid IgG in the Oral Mucosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamaguchi M, Iwata H, Ujiie H, Natsuga K, Nishie W, Kitagawa Y, Shimizu H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute vascular reaction due to lipo-prostaglandin E1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Y, Watanabe M, Natsuga K, Shimizu H
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdv.14807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sweet's Syndrome Mimicking Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Vasculitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi H, Watanabe M, Natsuga K, Miyauchi T, Shiiya C, Ujiie H, Shimizu H
  • 雑誌名: Am J Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Portable negative-pressure wound therapy for pyoderma gangrenosum: Report of two cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Yanagi T, Sato K, Yoshimoto N, Hirata Y, Ujiie I, Nishimura M, Natsuga K, Shiiya C, Tsukinaga I, Shimizu H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive Eruptive Syringoma After Liver Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda T、Natsuga K、Nishie W、Yamashita K、Shimizu H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 98 ページ: 119～120
  • DOI: 10.2340/00015555-2814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of interaction between plectin and type XVII collagen results in epidermolysis bullosa simplex (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuga Ken、Nishie Wataru、Nishimura Machiko、Shinkuma Satoru、Watanabe Mika、Izumi Kentaro、Nakamura Hideki、Hirako Yoshiaki、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38 ページ: 1666～1670
  • DOI: 10.1002/humu.23344
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-Terminal Processing of Collagen XVII Induces Neoepitopes for Linear IgA Dermatosis Autoantibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga Ellen、Nishie Wataru、Izumi Kentaro、Natsuga Ken、Ujiie Hideyuki、Iwata Hiroaki、Yamagami Jun、Hirako Yoshiaki、Sawamura Daisuke、Fujimoto Wataru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 137 ページ: 2552～2559
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.07.831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of mucous membrane pemphigoid autoantibodies by full-length BP180 enzyme-linked immunosorbent assay (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kentaro、Nishie Wataru、Mai Yosuke、Ujiie Hideyuki、Iwata Hiroaki、Natsuga Ken、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 88 ページ: 247～248
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Appearance of antidesmocollin 1 autoantibodies leading to a vegetative lesion in a patient with pemphigus vulgaris (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y.、Shinkuma S.、Ishii N.、Takashima S.、Natsuga K.、Ujiie H.、Iwata H.、Nomura T.、Fujita Y.、Hamasaka A.、Hamasaka K.、Hashimoto T.、Shimizu H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 178 ページ: 294～295
  • DOI: 10.1111/bjd.15834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type XVII collagen coordinates proliferation in the interfollicular epidermis (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Natsuga K, Nishie W, Kobayashi Y, Donati G, Suzuki S, Fujimura Y, Tsukiyama T, Ujiie H, Shinkuma S, Nakamura H, Murakami M, Ozaki M, Nagayama M, Watt FM, Shimizu H
  • 雑誌名: Elife 巻: 6 ページ: e26635
  • DOI: 10.7554/eLife.26635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cutis Verticis Gyrata Fluctuation with Atopic Dermatitis Disease Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi H、Izumi K、Natsuga K、Yamaguchi Y、Itami A、Shimizu H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 ページ: 1245～1246
  • DOI: 10.2340/00015555-2750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized Pustular Psoriasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Hideyuki、Ito Takamasa、Fujita Yasuyuki、Izumi Kentaro、Maya Yuka、Yanagi Teruki、Natsuga Ken、Ujiie Hideyuki、Shinkuma Satoru、Nomura Toshifumi、Sadanobu Naoya、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Pediatr 巻: 188 ページ: 305～305.e1
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.05.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of recessive dystrophic epidermolysis bullosa with a novel c.6885_6898del14 mutation in the COL7A1 gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma Satoru、Masunaga Tae、Miyawaki Saori、Takashima Shota、Natsuga Ken、Nomura Toshifumi、Fujita Yasuyuki、Nakamura Hideki、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 88 ページ: 139～141
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies of non-inflammatory bullous pemphigoid hardly deplete type XVII collagen of keratinocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Keisuke、Iwata Hiroaki、Kamaguchi Mayumi、Izumi Kentaro、Natsuga Ken、Ujiie Hideyuki、Nishie Wataru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 26 ページ: 1171～1174
  • DOI: 10.1111/exd.13331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psoriasiform mycosis fungoides masquerading as tumourous plaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Fujita Y, Hirata Y, Nishimura M, Shinkuma S, Natsuga K, Nomura T, Hida T, Kato N, Shimizu H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 27 ページ: 295-296
  • DOI: 10.1684/ejd.2017.2971
  • 査読あり
• [学会発表] Abnormalities in laminin-332 have post-translational effects on laminin γ2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Nishie W, Watanabe M, Nakamura H, Shinkuma S, Shimizu H
  • 学会等名: EB2017 - 5th World Conference of EB Research & 4th Conference of EB-CLINET
  • 国際学会