マイクロ空間を用いた全身性強皮症における抗原特異的B細胞の機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16324
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉崎 歩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40530415)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 強皮症 / 自己免疫疾患 / B細胞 / サイトカイン / マイクロ・ナノデバイス

研究実績の概要

近年の免疫学の進歩により、B細胞は多彩な機能を持つことが明らかとなってきた。もともとB細胞は抗体を産生する役割のみを持つとされてきたが、現在では抗原提示やサイトカイン産生を介して、免疫系において中心的な役割を果たすことが示唆されている。B細胞は自己免疫疾患においても重要であり、特にB細胞受容体を介した自己抗原刺激は、自己反応性B細胞の活性化とサイトカイン産生を誘導し、その結果病態の形成と進展に大きく関与する。ところが、自己反応性B細胞は生体内にわずかしか存在しておらず、その機能(自己抗原に対する反応性やサイトカイン産生、他細胞との相互作用)に関しての直接的な検討は技術的な難しさから全く行われていない。本研究では、医工連携研究によって開発された、マイクロ空間を用いた独自の技術と方法論を用い、SScにおける自己反応性B細胞の機能を検討した。
本研究では新しい測定法を用い、SSc患者より得られた自己反応性B細胞の機能解析を行った。具体的にはガラスマイクロチップ上に作成されたマイクロ空間を用い、topo I抗原特異的B細胞から産生されるサイトカインの測定を行い、モデルマウスへの養子移入を介して、生体内での自己抗原反応性B細胞と血管内皮細胞、線維芽細胞、T細胞をはじめとする免疫細胞の互いに及ぼす影響を検討した。
本研究により、自己反応性B細胞が産生するサイトカインは、自己抗原に対する抗原親和性によって変化することが明らかとなった。抗原親和性の異なるB細胞の強皮症モデルマウスに対する養子移入は、強皮症の病態に大きな影響を与え、自己抗原反応性B細胞が血管内皮細胞や線維芽細胞およびT細胞に対して影響を与えていることが示唆された。
本研究は、これまでブラックボックスであった自己抗原反応性B細胞の機能を直接的に検討したはじめての研究であり、今後の強皮症病態解明に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Serum levels of human β-defensin 2: possible association with fibrosis and vasculopathy in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Miura S, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/jdv.15546.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-10-Producing Regulatory B Cells Are Decreased in Patients with Atopic Dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Y, Ishiuji Y, Yoshizaki A, Kurita M, Hayashi M, Ishiji T, Nakagawa H, Asahina A, Yanaba K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 139 ページ: 475-478
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.08.016.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An orally-active adiponectin receptor agonist mitigates cutaneous fibrosis, inflammation and microvascular pathology in a murine model of systemic sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Lakota K, Taniguchi T, Yoshizaki A, Sato S, Hong W, Zhou X, Sodin-Semrl S, Fang F, Asano Y, Varga J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 11843
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29901-w.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid alteration of serum interleukin-6 levels may predict the reactivity of i.v. cyclophosphamide pulse therapy in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numajiri H, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 45 ページ: 1221-1224
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14580.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum interleukin-34 levels in patients with systemic sclerosis: Clinical association with interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yoshizaki A, Toyama S, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 28 ページ: 314-319
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14538.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Direct Interaction between Autoreactive B Cells and Endothelial Colony Forming Cells Induces Cytokine Production from B cells through B Cell Receptor and IL-6-JAK2-STAT3 Signaling Pathway, Suppressing Proliferation of Endothelial Colony Forming Cells in Systemic Scleosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Nakamura K, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated Serum Interleukin-34 Levels Are Correlated with Interstitial Lung isease in Systemic Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suga H, Kuzumi A, Asano Y, Yoshizaki A, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 医工連携研究による単一細胞サイトカイン解析が紐解く、自己抗原特異的B細胞の全身性強皮症における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉崎 歩
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演