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ワーキングメモリーなどの認知機能障害は統合失調症の中核症状と考えられており、機能予後の予測因子として知られているが、現存する抗精神病薬にはこの認知機能障害にはあまり効果がなく、神経回路病態も不明である。そこで、本研究は統合失調症モデルマウスを用いて、ワーキングメモリー障害の原因神経回路を探索することを目的としている。本年度は、申請者がこれまでに同定したフェンサイクリジン（PCP）を慢性投与したマウス（PCP慢性投与マウス）のワーキングメモリー障害責任領域候補である前辺縁皮質の組織学的解析を実施し、特定の神経回路における異常を示唆する結果（1. 3層の錐体細胞の樹状突起スパイン減少、2.他の皮質から3層への興奮性シナプス数の減少、3. パルブアルブミン陽性 GABA 作動性バスケット細胞からの入力と考えられる3層錐体細胞の細胞体への抑制性シナプス数の減少）を見出した。これらの結果から、PCP慢性投与マウスの前辺縁皮質3層において興奮性入力と抑制性入力のバランス異常が見出され、ワーキングメモリー障害の神経回路基盤を成す可能性を示唆している。
また、神経回路標識法を用いて、前辺縁皮質における左右半球間や前辺縁皮質と同じくワーキングメモリー障害責任領域候補として同定した背内側線条体と前辺縁皮質間の神経連絡を見出した。次に、特定の脳領域や神経回路でin vivoカルシウムイメージングを行うため、逆行性アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用い、PCP慢性投与マウスのワーキングメモリー障害責任領域候補として同定した前辺縁皮質や背内側線条体など複数の脳領域における神経回路網で特異的に蛍光カルシウムセンサータンパク質GCaMP6fを発現することを確認した。
本研究により、PCP慢性投与マウスのワーキングメモリー障害の原因神経回路に関する基盤的データを収集できたと考えている。
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