クロザピンの薬効・副作用に関わる標的分子の探索と機能解析-基礎と臨床の連携研究-

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16403
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 吉見 陽 名城大学, 薬学部, 助教 (00637671)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: クロザピン / プロテオーム

研究実績の概要

クロザピンによる効果と副作用を評価するための検体作製と解析条件を最適化するための調製方法の検討を実施した。6週齢のマウス（ICR）にフェンシクリジン（PCP）10 mg/kgまたは生理食塩液（SAL）を14日間皮下投与し、クロザピン（CLZ）10または30 mg/kg、または溶媒（Veh）を7日間経口投与した。マウスより脳（前頭前皮質、側坐核、線条体、扁桃体、海馬）および末梢組織・臓器（血液、脂肪、肝臓、膵臓、胆嚢、心臓、腎臓）を採取し、検体とした。クロザピン結合磁性ビーズを調製し、磁性ビーズに海馬ライセートを反応させて、結合タンパク質を確認した。側坐核、線条体、海馬よりタンパク質を抽出・精製し、質量分析を実施した。
クロザピン結合磁性ビーズの調製においては、精製時に遊離するN-ヒドロキシスクシンイミドを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、クロザピンの用量依存的に固定化量が多くなることが確認された。磁性ビーズと海馬ライセートの反応物を電気泳動し、クマシーブリリアントブルー（CBB）染色にて確認したところ、バンドは認められず明らかなクロザピン結合分子は同定されなかった。質量分析においては、PCPやCLZの作用に共通するパスウェイとして、側坐核では神経精神疾患、線条体ではプロテアソーム、海馬ではシナプスに関わるパスウェイが同定された。PCP特異的な作用には、側坐核や線条体では物質依存、海馬では長期抑制など、CLZ特異的な作用には、側坐核では心筋炎や心筋細胞、線条体ではイノシトールリン酸代謝、海馬ではErbBシグナリングや神経栄養因子に関わるパスウェイが同定された。統合失調症の病態、CLZの治療効果や副作用に関連すると示唆される。

備考

平成31年4月22日にプレスリリースを配信した。
https://www.amed.go.jp/news/release_20190422.html

研究成果

• [雑誌論文] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Akira、Yamada Shinnosuke、Kunimoto Shohko、Aleksic Branko、Hirakawa Akihiro、Ohashi Mitsuki、Matsumoto Yurie、Hada Kazuhiro、Itoh Norimichi、Arioka Yuko、Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Nakamura Yukako、Shiino Tomoko、Mori Daisuke、Tanaka Satoshi、Hamada Shuko、Noda Yukihiro、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、et al
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 9 ページ: 126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blonanserin ameliorates social deficit through dopamine-D3 receptor antagonism in mice administered phencyclidine as an animal model of schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Saori、Hida Hirotake、Uchida Mizuki、Naruse Ryo、Yoshimi Akira、Kitagaki Shinji、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 128 ページ: 127～134
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation analysis for postpartum depression: a case control study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yukako、Nakatochi Masahiro、Kunimoto Shohko、Okada Takashi、Aleksic Branko、Toyama Miho、Shiino Tomoko、Morikawa Mako、Yamauchi Aya、Yoshimi Akira、Furukawa-Hibi Yoko、Nagai Taku、Ohara Masako、Kubota Chika、Yamada Kiyofumi、Ando Masahiko、Ozaki Norio
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 19 ページ: 190
  • DOI: 10.1186/s12888-019-2172-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional roles of the glial glutamate transporter (GLAST) in emotional and cognitive abnormalities of mice after repeated phencyclidine administration (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchida Mizuki、Hida Hirotake、Mori Kentaro、Yoshimi Akira、Kitagaki Shinji、Yamada Kiyofumi、Hiraoka Yuichi、Aida Tomomi、Tanaka Kohichi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: European Neuropsychopharmacology 巻: 29 ページ: 914～924
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2019.06.005
  • 査読あり
• [学会発表] 発達期におけるグルタミン酸トランスポーターの機能障害が脳形成と神経精神機能に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田絵梨花、内田美月、長谷川章、尾崎紀夫、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] 統合失調症様モデルマウスにおけるクロザピン反応性タンパク質の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田千佳、吉見 陽、岩城圭一郎、後藤彩花、内田美月、伊藤貴博、長谷川章、北垣伸治、尾崎紀夫、今西 進、野田幸裕
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] 3T3-L1細胞（脂肪細胞）でのクロザピンによる脂肪滴蓄積におけるアドレナリンβ受容体の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩永周子、河野彩香、梅村 朋、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第3回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] Transcriptome analysis of major depressive patients and stress model mice showing depressive-like behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Yoshimi, Iyo Murakawa, Hirotake Hida, Sho Hasegawa, Takahiro Ito, Mizuki Uchida, Itaru Kushima, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of glutamate transporter in neurodevelopmental processes (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Uchida, Erika Ota, Akira Yoshimi, Shinji Kitagaki, Norio Ozaki, Tomomi Aida, Kohichi Tanaka, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • 国際学会
• [学会発表] 網羅的解析技術を用いた精神疾患関連因子の同定と診断技術開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽
  • 学会等名: 第3回日本精神薬学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [備考] 名城大学薬学部臨床薬学教育・研究推進センター病態解析学Iホームページ
  • URL: http://www1.meijo-u.ac.jp/~ynoda/cms_new/
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/seisin/graduateschool/research.html