遺伝性大腸癌の層別化に基づく発癌分子機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16530
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高根 希世子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (60756112)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 家族性大腸腺腫症 / 大腸癌 / 大腸腺腫 / DNAメチル化

研究実績の概要

家族性大腸腺腫症（FAP）は、大腸癌を発症する素因を持つ、多数の結腸直腸腺腫を特徴とする遺伝性疾患である。今回我々はInfinium 450k ビーズアレイを使用して、7個の癌サンプルと16個の腺腫サンプルを含むFAP腫瘍のゲノムワイドなDNAメチル化解析を行った。比較対象として、散発性大腸腫瘍および正常粘膜について、The Cancer Genome Atlasおよびその他のデータベースを参照し、297個の散発性大腸癌、45個の散発性大腸腺腫、および37個の正常粘膜のInfinium 450kデータを使用した。FAPと散発性大腸癌/腺腫、正常粘膜の階層クラスタリング分析により、散発性大腸癌が4つのDNAメチル化エピジェノタイプ（ME）、高ME（HME）、中間ME（IME）、低ME（LME）、および通常のME（NME）に分類されたことが明らかになった。 5個のFAP腫瘍（2個の癌と3個の腺腫）はIMEとクラスター化されたが、18個のFAP腫瘍（5個の癌と13個の腺腫）はNMEにクラスター化された。 IME FAP腫瘍は散発性大腸癌と同様に、KRAS変異と有意に相関していた。ただし、IME内におけるDNAメチル化頻度は、FAP腫瘍は散発性腫瘍よりも有意に低く、これらの非メチル化遺伝子には、WNTファミリー遺伝子およびいくつかの発癌関連遺伝子が含まれていた。以上のことから、FAP腫瘍は少なくとも、異常なメチル化を示さないNMEタイプと、KRAS変異を伴うIMEタイプの2つの分子サブタイプに分類され、散発性腫瘍よりもDNAメチル化頻度が低いことから、散発性腫瘍とは異なる腫瘍形成経路をたどるといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 729-740
  • DOI: doi: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • 査読あり
• [備考] 消化器がんの発生、進展メカニズム解明
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/research/