研究課題
膵癌の特徴であるdesmoplasiaの形成主体である活性型膵星細胞は、浸潤癌の段階での癌細胞に対して腫瘍促進的に働くだけでなく、desmoplasiaを形成することによって間質圧の上昇と血管の圧排を引き起こし、薬剤送達効率を低下させて膵癌の治療抵抗性を高めることが明らかになっている。そこで本研究では、可変型DDSにルシフェラーゼを内包することで腫瘍微小環境を含めた腫瘍内分布をDDSサイズ毎に検討する。また、DDSの可変性を利用しDDS送達の不均一性を解消することで高い治療効果を実現し、癌細胞の耐性化を抑制する新たなDDS治療の開発をすすめる方針である。KPCLマウスへサイズの異なる蛍光標識ナノ粒子を用いて、KPCLマウスの膵癌原発巣、転移巣におけるナノ粒子の到達効率を経時的・空間的に評価することを試みているが、充分な結果は得られていない。そこで、腫瘍微小環境の形成主体である膵星細胞が作る細胞外マトリックスの改変に着目し検討を行った。膵癌細胞と膵星細胞をコラーゲン・ゲル内で三次元培養したところ、細胞が浸潤したコラーゲン・ゲルは、浸潤がなかったものと比較してゲルは収縮し、厚みも増しており、さらにコラーゲン・ゲルの線維方向が、細胞の浸潤方向に沿って有意に変化していた。この結果、膵星細胞は基質のリモデリングを行っていると考えられ、その基質リモデリングに関与する因子として、Endo180を同定した。上記内容を論文として報告している。基質リモデリングを制御する薬剤をナノカプセルに内包できれば、DDS送達の不均一性を解消できる可能性があると考えている。
3: やや遅れている
薬剤送達を改善うる可能性のある細胞外マトリックスの基質リモデリングに関する研究成果は一定のものが得られている。しかし、KPCLマウスへサイズの異なる蛍光標識ナノ粒子を用いて、KPCLマウスの膵癌原発巣、転移巣におけるナノ粒子の到達効率を経時的・空間的に評価することを試みているが、充分な結果は得られていない。
ルシフェラーゼ内包可変型DDSを使用し、腫瘍内の間質や癌組織での局在などを検討し、DDSのサイズごとの分布不均一性を明らかにする。DDS のサイズ毎の分布不均一性を検討し、複数のサイズを組み合わせることにより均一な分布を得るように検討する。膵癌の特徴でもある間質を各種薬剤や既存の分子を標的として改変することで薬剤送達効率の改善を図る。最適化したDDSでの治療効果・安全性の評価を行う。
研究資金はKPCマウスの作成に使用したがナノ粒子の到達効率の評価の研究が遅れているため。次年度は研究用試薬などの消耗品に使用する予定である。
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Cancer Letters
巻: 412 ページ: 143～154
10.1016/j.canlet.2017.10.010
