大腸癌幹細胞における抗がん剤耐性獲得メカニズムの解明と治療標的因子の同定

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16571
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 泉 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (60594877)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大腸癌幹細胞 / FBXW7 / c-Myc / Xenograft

研究実績の概要

大腸癌幹細胞株において、抗がん剤投与後に発現が低下したc-Mycを制御する上流の因子としてFBXW7に着目した。FBXW7はイマチニブを投与された白血病幹細胞において細胞をG0期に導入し抗癌剤耐性を獲得するメカニズムに寄与していると報告されている。抗癌剤投与後にc-Mycが低下した細胞において、FBXW7の発現は上昇していた。そこでFBXW7を抗癌剤投与後のPLR123細胞でsiRNAを用いてノックダウンしたところ、抗癌剤耐性が改善するという結果が得られた。一方で通常の大腸癌細胞株においては、抗癌剤投与後にFBXW7の上昇は見られなかった。続いて癌幹細胞株であるPLR123をマトリゲルにて処理することにより分化を誘導することに成功した。分化誘導したPLR123ではxenograftにおける腫瘍形成能が低下していた。分化誘導されたPLR123では抗癌剤投与後にFBXW7の上昇は見られず、また抗癌剤に対する耐性が低下していた。
平成17年より保存されている600例以上の大腸癌切除検体及び100例以上の大腸癌肝転移巣切除検体を用いて候補分子の免疫染色、RT-qPCRによる発現解析を行い、蓄積された治療成績、予後データとの相関解析にて基礎的知見の臨床的意義を検証した。化学療法後の大腸癌検体において残存病変のFBXW7の発現は上昇していた。
今回の研究で大腸癌幹細胞特異的なFBXW7調整メカニズムは抗癌剤耐性に強くかかわっていることが分かった。このメカニズムをターゲットとすることで大腸癌幹細胞の新たな治療戦略に寄与することができる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A genomewide transcriptomic approach identifies a novel gene expression signature for the detection of lymph node metastasis in patients with early stage gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Daisuke、Gao Feng、Toden Shusuke、Sonohara Fuminori、Kanda Mitsuro、Ishimoto Takatsugu、Kodera Yasuhiro、Wang Xin、Baba Hideo、Goel Ajay
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 268～275
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.01.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 ページ: 445～455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 1211～1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり