研究課題
慢性拒絶反応(慢性閉塞性細気管支炎(OB))のため、肺移植の長期予後は他臓器の移植より不良で、いまだに病態は不明で治療法が確立していない。我々はマウスの同所性肺移植モデルを開発し、さらにマイナー抗原の不一致を利用して、臨床の慢性拒絶反応をよく模倣したマウスのOBモデル作成に成功した。このモデルを用いて、サイトカイン、遺伝子発現網羅的解析や遺伝子改変マウスを用いた移植実験によるOB病態解明を行い、OB新規治療法の開発へと結びつくtranslational studyを計画した。 マウスC57BL/6にC57BL10をドナーとして同所性肺移植を行うことで、移植後21日目に約50%にOB(Obliterative Bronchiolitis)を発症する事を確認し、病理組織学的にOBを認めた群をOB群、OBを認めない非OB群、またコントロールをsham群とし、それらの肺に対するマイクロアレイ、 PCR法を用いた網羅的遺伝子発現解析を行った。OB群の肺においては、Natural killer細胞の他、TLRなどの自然免疫に加え、獲得免疫としてMHC class IIを介した 抗原提示、Bcell、抗体産生に関するプロセスの上昇を有意に認め、抗体関連拒絶も疑われる結果であった。OB肺で発現上昇を認めた遺伝子を抽出し、さらに縦隔リンパ節や脾臓における遺伝子発現解析をReal-time PCRにて行い、OBのリンパ節でOB肺と共通して発現上昇を認める複数の遺伝子を同定した。また免疫染色により、T細胞に加え、B細胞の浸潤のほか、気管支上皮にMHC classII分子の過剰発現を認め、気管支上皮、ドナーの気管支上皮に対して特異的な免疫反応が生じている可能性が示唆された。今後はマーカー遺伝子の経時的変化を検討し、Western blot等を用いたタンパク質解析を検討している。
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