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2017 年度 実施状況報告書

IL3とGM-CSFの併用投与による脳梗塞病態の改善:脳と骨髄をつなぐ研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K16650
研究機関愛媛大学

研究代表者

チョードリ エマムッセレヒン  愛媛大学, 医学系研究科, 助教(特定教員) (90726803)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワードサイトカイン / 骨髄 / マクロファージ / 脳梗塞 / IL-3 / GM-CSF / FACS
研究実績の概要

生後2ヶ月例の一過性(90分)MCAOによるラット脳梗塞モデルでは、梗塞巣コアの単球(骨髄)由来マクロファージの集積は虚血7日後にピークとなり、極めて高い密度での集積がみられる(Matsumoto et al. JCBFM, 2008)。我々は少なくとも虚血イベントより3-4日経過以降は、NG2コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(NG2)を発現する好ましいフェノタイプ(Smirkin et al. JCBFM 2010; Matsumoto et al. J Neuroimmunology 2015) を持つマクロファージ(BINCs)が優勢となると考え、脳梗塞巣での骨髄由来マクロファージの集積を促進する治療法を試してきた。特に、高齢者の脳梗塞巣にはBINCsの集積が希薄となることから、骨髄からの単球動員を促進させて、急性期にBINCs前駆細胞を集積する必要があると考えてきた。
そこで、骨髄活性化剤として、IL-3とGM-CSFを混合し、その皮下注射投与をtMCAOモデルに行なった。その結果、水迷路試験で学習記憶能力が高いレベルで改善を示し、回転棒試験で運動能の改善も確認した。梗塞による脳組織喪失体積も大きく減少していた。これらは、STAIR前臨床試験推奨宣言(Fisher et al. Stroke 2019)に従い、中間ポイントを複数設けた上で、3ヶ月後までの予後を追跡した。この長期追跡によっても、予後は大幅に改善していた。末梢血の分析では、IL-3とGM-CSF投与により白血球数が約2倍に増え、骨髄の刺激効果は明らかであると確認している。脳組織の定量的RT-PCRでIL-3とGM-CSFそれぞれの単剤投与よりも2剤混合投与の方が、NG2の発現が高く、逆に好ましくないマクロファージのマーカーであると考えられるCD200の発現は減少していた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

これまでに、IL-3とGM-CSFの混合皮下注射投与がラット脳梗塞モデルの長期予後を大きく改善させることを示してきた。そのメカニズムとして、骨髄からのBINCs前駆細胞の動員増加のほか、脳梗塞巣コアでのNG2の発現増大、CD200の減少、起炎症性サイトカインIL-1b、TNFa、誘導型一酸化窒素合成酵素iNOSの発現抑制が考えられる。長期予後の改善効果が大きいため、これ以外のメカニズムの存在も十分考えられるが、これまでの結果を取りまとめ、論文作成に着手する予定である。

今後の研究の推進方策

人への臨床応用を見据え、副作用の分析を行う。
赤血球・白血球・血小板・ヘモグロビンなど血算、肝機能、腎機能、電解質など生化学検査、動脈血ガス分析、体温、血圧など生理学的検査、体重変化、行動の変化、脳梗塞後の繁殖能、仔の異常の有無を検討し、大きな副作用がないことを調べる。繁殖能の検査は、(通常、脳梗塞ラットは繁殖能が極めて低い)生理食塩水投与の対照群と比較し、治療の有効性が観察できるかどうかの意味もある。
平成30年度は特に、IL3とGM-CSF注射による末梢血白血球分画、特に単球分画の変化(骨髄からの動員増加の有無、動員された白血球のFACSによる分析)、及び骨髄像の変化を追究し、効果発現の中心が末梢作用か脳に対する作用かを決める。また、臨床研究としてIL3とGM-CSFのヒトへの投与を考えるとき、様々なハードルがある。その、検討を各方面と相談しながら開始する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Sustained anti-inflammatory effects of TGF-β1 on microglia/macrophages2018

    • 著者名/発表者名
      Islam, A., Choudhury, M.E., Kigami, Y. et al.
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease

      巻: 1864 ページ: 721-734

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.12.022

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Truncated CD200 stimulates tumor immunity leading to fewer lung metastases in a novel Wistar rat metastasis model2018

    • 著者名/発表者名
      Jun Kuwabara, Akihiro Umakoshi, Naoki Abe, Yutaro Sumida, Shota Ohsumi, Eika Usa, Kana Taguchi, Mohammed E. Choudhury et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 496 ページ: 542-548

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.01.065

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modafinil alleviates levodopa-induced excessive nighttime sleepiness and restores monoaminergic systems in a nocturnal animal model of Parkinson's disease.2018

    • 著者名/発表者名
      Rina Ando, Mohammed Emamussalehin Choudhury, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 136 ページ: 266-271

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.03.005

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglia may compensate for dopaminergic neuron loss in experimental parkinsonism through selective elimination of glutamatergic synapses from the subthalamic nucleus2017

    • 著者名/発表者名
      Hitomi Aono, Mohammed Emamussalehin Choudhury, et al.
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 65 ページ: 1833-1847

    • DOI

      10.1002/glia.23199

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of hypnotic bromovalerylurea on microglial BV2 cells2017

    • 著者名/発表者名
      Shun Kawasaki, Naoki Abe, Fumito Ohtake, Afsana Islam, Mohammed Emamussalehin Choudhury, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 134 ページ: 116-123

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2017.05.007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] イノシンは、抗炎症効果を与えることによってMPTP処理ドーパミン神経細胞を救済した2017

    • 著者名/発表者名
      Choudhury ME, Andoh R, Kyaw WT, Kubo M, Takamoto M, Kannou M, Nishikawa N, Tanaka J, Nagai M, Nomoyo M
    • 学会等名
      日本薬理学会西南部会
  • [図書] Animal Models for the Study of Human Disease (Second Edition)2017

    • 著者名/発表者名
      Neurotoxin 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine (MPTP)-Induced Animal Models of Parkinson’s Disease
    • 総ページ数
      1200
    • 出版者
      Academic Press

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公開日: 2018-12-17  

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