慢性腎臓病におけるミネラル結晶とコラーゲン分子の組織化障害がもたらす骨脆弱性

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16670
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 清水 智弘 北海道大学, 大学病院, 助教 (60784246)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / ラット動物モデル / 骨質異常

研究実績の概要

5/6腎臓摘出術モデルラット(CKDラット)を作成し、骨強度及び骨質異常に関して検証を行った. CKDラットは骨脆弱性が問題となるステージ4に相当する腎障害を生じ，二次性副甲状腺機能亢進症(SHPT，i-PTH増加)とリン代謝異常(FGF-23，P増加)を呈した．組織形態学的には高骨代謝回転となり，石灰化度や炭酸塩含有量の低下といった骨質異常を呈した．次に安全上の理由から臨床治験が行われていないステージ4以上のCKDに対するBPとTPDの効果および副作用を検証した．ALN投与により骨代謝回転は抑制され，骨量と骨強度が増加傾向を示すとともに，骨基質炭酸塩含有量が回復した（アシドーシス改善を示唆）．ALN投与により腎機能は悪化せず，逆に高リン血症が是正した．一方，TPDは，SHPT状態でもアナボリックに作用し，骨密度・骨強度を著増させたが，高リン血症が悪化し，炭酸含有量が増加した．したがって，CKDステージ4以上の患者へのTPD投与は慎重になるべきと考えられた．
続いて、CKDラットモデルを用いて，月1回あるいは年1回BP製剤を想定した高用量低頻度（High dose low frequency; HDLF）投与と，毎日あるいは週1回BP製剤を想定した低用量高頻度（Low dose high frequency; LDHF）投与の骨粗鬆症治療効果および安全性を比較検討した．CKDラットにおいてHDLFはLDHFよりも強い骨代謝抑制効果を示し, 基質石灰化度が高かった. 剛性の改善効果はHDLF群のほうが優れていたが，骨強度と靱性の改善効果はLDHF群が優勢であった．ShamではBPによる骨治療効果にLDHF群とHDLF群の違いは観察されなかった．HDLF, LDHFによる腎機能障害の悪化はみられなかった. 進行期CKDに対するBP療法ではLDHF製剤が適していると考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Ten years change in post-fracture care for hip fracture patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimodan S, Sato D, Takahashi K, Nakamura Y, Hyakkan R, Watanabe T, Hishimura R, Ota M, Shimizu H, Hojo Y, Hasegawa Y, Chubachi T, Yasui K, Tsujimoto T, Tsukuda Y, Asano T, Takahashi D, Takahata M, Iwasaki N, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 38(2) ページ: 222-229
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential association with early changes in serum calcium level after starting or switching to denosumab combined with eldecalcitol. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Shimizu T, Takahashi D, Ota M, Sato D, Hamano H, Hiratsuka S, Takahata M, Iwasaki N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 37(2) ページ: 351-357
  • 査読あり / 国際共著