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2020 年度 実施状況報告書

脊髄虚血に対する硫化水素の有効性と作用機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17K16755
研究機関順天堂大学

研究代表者

菅澤 佑介  順天堂大学, 医学部, 准教授 (80459114)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2022-03-31
キーワード虚血 / ATP感受性Kチャネル / 再灌流障害 / 吸入麻酔薬 / NMDA受容体
研究実績の概要

【背景】脳は虚血・低酸素後の再灌流障害により細胞死に至る。セボフルランは臓器保護作用のあるプレコンディショニング効果を持ちその作用機序としてATP感受性Kチャネルが重要な役割を担うとされている。今回、マウス脳スライスを用いて再灌流障害の一因である低酸素誘導性の興奮性シナプス後電位増大に対するセボフルランのKATPチャネルを介した効果を検討した。またニューロンはエネルギー枯渇時、グリアから供給された乳酸をエネルギー源として使用する。乳酸の細胞膜電位やEPSPへの影響も併せて検討した。
【方法】B6Jマウス脳スライスを作製しホールセルパッチクランプ法を用いて線条体 MS neuronから細胞膜電位やEPSPを計測した。酸素グルコース欠乏環境はスクロース外液に窒素を併用し作製した。KATPチャネル阻害薬としてグリベンクラミド、乳酸輸送体であるモノカルボン酸トランスポーターの阻害薬として4CINを使用した。
【結果】酸素グルコース欠乏後、セボフルラン非投与群ではEPSPが増大した。一方、セボフルラン投与群では非投与群と比較しEPSP増大が有意に抑制された。セボフルラン群にグリベンクラミドを投与するとその効果は消失した。4CIN群では酸素およびグルコースの存在下においてEPSPを増大させたが、セボフルランはその増大を抑制せず、NMDA受容体阻害薬の投与により抑制をみとめた。
【結論】セボフルランは低酸素誘導性EPSP増大を抑制しグリベンクラミドはその作用を消失させた。セボフルランはKATPチャネルを介した脳保護効果を持つ可能性がある。セボフルランが4CIN群において酸素・グルコース存在下でもEPSP増大を抑制しなかったことからセボフルランの効果にモノカルボン酸トランスポーターの関与が考えられ、4CIN群におけるEPSP増大にはNMDA受容体の関与が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画を遂行し本プロジェクトに関する論文発表を完了している。

今後の研究の推進方策

研究計画を遂行し本プロジェクトに関する学会発表・論文出版を完了したが、その後も継続して中枢神経虚血に対する吸入麻酔薬・硫化水素の作用、およびATP感受性Kチャネルの関与についてモデルマウスを使用して検討を進めており、更なる成果を期待している。

次年度使用額が生じた理由

本年度は新型コロナウイルスの影響で実験を行う機会が制限されたが、次年度はこのような状況下でも確実にプロジェクトを遂行できるよう対策を講じている。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Site-specific effects of neurosteroids on GABAA receptor activation and desensitization2020

    • 著者名/発表者名
      Sugasawa Yusuke、Cheng Wayland WL、Bracamontes John R、Chen Zi-Wei、Wang Lei、Germann Allison L、Pierce Spencer R、Senneff Thomas C、Krishnan Kathiresan、Reichert David E、Covey Douglas F、Akk Gustav、Evers Alex S
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 9 ページ: e55331

    • DOI

      10.7554/eLife.55331

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Enhancement of muscimol binding and gating by allosteric modulators of the GABAA receptor: relating occupancy to state functions2020

    • 著者名/発表者名
      Akk Gustav、Germann Allison L.、Sugasawa Yusuke、Pierce Spencer R.、Evers Alex S.、Steinbach Joseph Henry
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology

      巻: 98 ページ: 303-313

    • DOI

      10.1124/molpharm.120.000066

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Site-specific effects of neurosteroids on GABAA receptor activation and desensitization2020

    • 著者名/発表者名
      Sugasawa Y, Covey DF, Akk G, Evers AS
    • 学会等名
      Association of University Anesthesiologists 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Mapping inhibitory neurosteroid binding sites in GABAA receptors2020

    • 著者名/発表者名
      Wang L, Chen ZW, Bracamontes JR, Qian M, Krishnan K, Sugasawa Y, Akk G, Covey DF, Evers AS
    • 学会等名
      American Society of Anesthesiologists 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒトマクロファージの分化およびプロポフォール投与によるGABAa受容体サブユニットの遺伝子発現の変化2020

    • 著者名/発表者名
      河内山宰, 福田征孝, 山﨑翔, 山口愛, 菅澤佑介, 川越いづみ
    • 学会等名
      日本麻酔科学会第67回学術集会

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公開日: 2021-12-27  

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