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2017 年度 実施状況報告書

ゲノム編集技術を用いた腎癌における分子標的治療薬への耐性化機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K16799
研究機関鹿児島大学

研究代表者

米森 雅也  鹿児島大学, 附属病院, 医員 (00758013)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
キーワードPHGDG / 低酸素誘導因子 / CRISPR/Cas9 / 腎癌
研究実績の概要

低酸素誘導因子(HIF) の恒常的な活性化は腎癌の進展のみでなく、腎癌治療に1st lineとして使用されているmTOR阻害剤や血管新生阻害剤の耐性獲得にも重要な役割を果たすとされている。そのため、治療抵抗性腎癌の治療戦略には、HIFを抑制した際に活性化される分子経路を遮断することが重要であると考えられる。現在HIFの阻害剤については未だに臨床応用されておらず、腎癌においてHIFを直接阻害した際の癌シグナルの動きはほとんどわかっていない。本研究は、CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて当科で作成したスニチニブ(マルチキナーゼ阻害剤)耐性HIFノックアウト腎癌細胞株を使用して腎癌の増殖・浸潤・転移および薬剤耐性に関わる癌シグナル経路を解明し、新たな治療戦略の基礎データを収集するものである。
今年度の研究成果として、HIFをノックアウトした際に、代謝の流れが解糖系からセリン合成経路に移行することを見出し、更にセリン合成経路で重要なPHGDHという遺伝子が治療標的になることを証明した。また、公共データベースを用いた臨床統計解析を行ったところ、腎癌患者(n=524)において、PHGDHの遺伝子増幅群は全生存期間が有意に低下していた。つまり、初回治療時においても、その遺伝子増幅群を認める症例では治療標的となる可能性も示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HIFノックアウト腎癌細胞株を使用して腎癌の増殖・浸潤・転移および薬剤耐性に関わる癌シグナル経路を解明し、関連の論文を投稿することができた。

今後の研究の推進方策

今後は、HIFをノックアウトした際に合成亢進したセリンが、どのような目的で利用されるのか検証する予定である。

次年度使用額が生じた理由

実験全体は順調に進んでいるが、HIFをノックアウトした際に合成亢進したセリンが、どのような目的で利用されるのかを検証する作業に予想以上の時間がかかり、3カ月程度の遅れを生じており、次年度への繰り越しが必要となったため。
次年度、上半期までに繰り越した実験を終了できる予定であり、繰越金は消耗品の購入に充てられる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Downregulation of microRNA-1274a induces cell apoptosis through regulation of BMPR1B in clear cell renal cell carcinoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshino H, Yonezawa T, Yonemori M, Miyamoto K, Sakaguchi T, Sugita S, Osako Y, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
    • 雑誌名

      Oncol Rep

      巻: 39 ページ: 173-181

    • DOI

      10.3892/or.2017.6098

    • 査読あり
  • [雑誌論文] microRNA-210-3p depletion by CRISPR/Cas9 promoted tumorigenesis through revival of TWIST1 in renal cell carcinoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshino H, Yonemori M, Miyamoto K, Tatarano S, Kofuji S, Nohata N, Nakagawa M, Enokida H.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 8 ページ: 20881-20894

    • DOI

      10.18632/oncotarget.14930.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] PHGDH as a Key Enzyme for Serine Biosynthesis in HIF2α-Targeting Therapy for Renal Cell Carcinoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshino H, Nohata N, Miyamoto K, Yonemori M, Sakaguchi T, Sugita S, Itesako T, Kofuji S, Nakagawa M, Dahiya R, Enokida H.
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 77 ページ: 6321-6329

    • DOI

      10.1158/0008-5472

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 代謝リプログラミングを標的とした腎癌治療薬抵抗性獲得機序の解明と克服2018

    • 著者名/発表者名
      吉野裕史、宮元一隆、米森雅也、杉田 智、坂口 大、榎田英樹、中川昌之
    • 学会等名
      日本泌尿器科学会総会
  • [学会発表] Elucidation of the resistance mechanism to the molecular target drugs in renal cell carcinoma using the genome editing technology2017

    • 著者名/発表者名
      Hideki Enokida, Hirofumi Yoshino, Kazutaka Miyamoto, Masaya Yonemori, Masayuki Nakagawa
    • 学会等名
      米国泌尿器科学会
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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