ゲノム編集技術を用いた腎癌における分子標的治療薬への耐性化機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16799
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 米森 雅也 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (00758013)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腎癌 / CRISPR/Cas9 / PHGDH / 低酸素誘導因子

研究実績の概要

低酸素誘導因子(HIF) の恒常的な活性化は腎癌の進展のみでなく、腎癌治療に１ｓｔ lineとして使用されているmTOR阻害剤や血管新生阻害剤の耐性獲得にも重要な役割を果たすとされている。そのため、治療抵抗性腎癌の治療戦略には、HIFを抑制した際に活性化される分子経路を遮断することが重要であると考えられる。現在HIFの阻害剤については未だに臨床応用されておらず、腎癌においてHIFを直接阻害した際の癌シグナルの動きはほとんどわかっていない。本研究は、CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて当科で作成したスニチニブ(マルチキナーゼ阻害剤)耐性HIFノックアウト腎癌細胞株を使用して腎癌の増殖・浸潤・転移および薬剤耐性に関わる癌シグナル経路を解明し、新たな治療戦略の基礎データを収集するものである。
本研究の研究成果として、HIFをノックアウトした際に、代謝リプログラミングが起こり代謝が解糖系からセリン合成経路に移行することを見出した。更にセリン合成経路で重要なPHGDHという遺伝子が治療標的になることを証明した。セリンはヌクレオチド、タンパク質、脂質の生合成に必要なアミノ酸であり、新たな癌細胞作成の材料としてセリンが必要とされることが予想された。また、公共データベースを用いた臨床統計解析を行ったところ、腎癌患者(n=524)において、PHGDHの遺伝子増幅群は全生存期間が有意に低下していた。つまり、初回治療時においても、その遺伝子増幅群を認める症例では治療標的となる可能性も示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-suppressive microRNA-223 targets WDR62 directly in bladder cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Yoshino H, Yonemori M, Miyamoto K, Matsushita R, Sakaguchi T, Itesako T, Tatarano S, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 54 ページ: 2222-2236
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4762.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential tumor-suppressive role of microRNA-99a-3p in sunitinib-resistant renal cell carcinoma cells through the regulation of RRM2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osako Y, Yoshino H, Sakaguchi T, Sugita S, Yonemori M, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 54 ページ: 1759-1770
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4736.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HRAS as a potential therapeutic target of salirasib RAS inhibitor in bladder cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Enokida H, Yoshino H, Miyamoto K, Yonemori M, Sakaguchi T, Osako Y, Nakagawa M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 53 ページ: 725-736
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4435.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bromodomain protein BRD4 inhibitor JQ1 regulates potential prognostic molecules in advanced renal cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Yoshino H, Sugita S, Miyamoto K, Yonemori M, Osako Y, Meguro-Horike M, Horike SI, Nakagawa M, Enokida H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 23003-23017
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25190.
  • オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム編集技術（CRISPR/Cas9）を使用した腎癌における分子標的治療薬への耐性化機序の解明と革新的治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 米森雅也，吉野裕史，宮元一隆，坂口 大，杉田 智，榎田英樹，中川昌之．
  • 学会等名: 第106回日本泌尿器科学会総会