| 研究課題/領域番号 |
17K16881
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| 研究機関 | 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター) |
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研究代表者 |
植木 有紗 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (60445319)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 子宮体癌 / 卵巣癌 / エピジェネティクス / 遺伝性腫瘍 / メチル化 / ヒストン修飾 |
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| 研究実績の概要 |
発がんにおけるエピジェネティックな修飾機序は、一部の癌腫で報告され注目を集めている。申請者らはこれまでに、子宮癌肉腫検体を用いてヒストン修飾状態と予後との相関を見出し報告した。本申請研究では、婦人科悪性腫瘍におけるエピジェネティックな修飾機序について広く解析し、新たな治療戦略確立のためのエピジェネティクス関連薬剤の有効性について検証することを目的とするとともに、一部の遺伝性腫瘍症候群では、原因遺伝子上流のプロモーター高メチル化との関連が報告されており、治療への応用展開を試みることを目的とする。
現在、婦人科悪性腫瘍検体として子宮体癌/子宮内膜異型増殖症検体、および卵巣癌/卵巣境界悪性腫瘍検体を用いて、エピジェネティクス修飾発現の臨床的意義について腫瘍におけるメチル化、ヒストン修飾について発現解析を進行中である。メチル化解析のためには、ホルマリン固定・パラフィン包埋(FFPE)組織からDNA抽出しメチル化解析を行う。子宮体癌/子宮内膜異型増殖症検体における検討としては、子宮体癌が関連腫瘍として知られるLynch症候群を念頭に、第一段階としてMLH1プロモーターのメチル化解析を行う。Lynch症候群女性では、子宮内膜異型増殖症の段階でMLH1プロモーターのメチル化が報告されており、前癌病変の早い段階でDNAのメチル化が関わることが示唆される。子宮内膜異型増殖症から子宮体癌に移行した症例と軽快した症例とを層別化し比較することで、臨床プロファイルの検討が可能になる。卵巣癌/卵巣境界悪性腫瘍検体における検討として卵巣癌はHBOCおよびLynch症候群の関連腫瘍として知られており、BRCA１およびMLH1プロモーターのメチル化解析を行う。子宮体癌/子宮内膜異型増殖症検体とは異なり、時系列での変化を観察することは困難だが、卵巣癌/卵巣境界悪性腫瘍症例のメチル化解析結果を層別化し比較することで、関連する臨床像を解析する計画である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在までに、同意を取得した数名の患者から検体提供を受け、エピジェネティクス関連解析を行っている。また遺伝性腫瘍を疑う患者については、遺伝カウンセリングの上で希望がある場合、遺伝学的検査を行っている。ただし、当初の研究計画に比較すると、患者からの同意取得に難渋しており研究計画に沿った研究実施が困難となった。本研究の遂行のため、引き続き対象患者に対する同意取得に努める。
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| 今後の研究の推進方策 |
メチル化解析およびヒストン修飾解析による検討では、関連分子を抽出し新規の治療標的分子候補を導き出すことも計画する。卵巣癌および子宮体癌と関連したDNAメチル化発現プロファイリング解析や、クロマチン免疫沈降による手法を用いて、特にBRCA1およびMLH1を標的とするDNAメチル化関連分子が明らかにすることを目的とする。
また腫瘍におけるヒストン修飾はglobalに修飾するため、ある種の遺伝子発現を“群”で動かす可能性がある。臨床腫瘍FFPE検体からエピジェネティック修飾に関わる候補分子についてはDNA発現の網羅的解析を行い、この結果をIPA解析などバイオインフォマティックスを駆使するとともに、バイオインフォマティシャンとの連携を図る予定である。このようにエピジェネティックな作用機序をターゲットとした治療戦略も婦人科悪性腫瘍治療への応用が期待され、改めて評価を行う有用性は高いものと考える。このような知見を蓄積していくことで、発がんリスクの高い遺伝性腫瘍患者の発がん予防につながる新規治療戦略の構築が可能になると期待できる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
補助事業期間を延長した別の科研費があり、先に平成27‐28年度科研費より拠出したため。
また対象となる患者に対し同意取得が難航しているため、必要な物品購入などの見積もりが遅れたため次年度使用額が生じた。
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