|
糖尿病黄斑浮腫に対する第一治療選択肢は抗VEGF療法であるが、複数年複数回の治療を受けても約４割には効果がない。そこで抗VEGF療法に替わる新規治療法の開発を目指し研究を行った。昨年度までの研究成果により、糖尿病黄斑浮腫モデルマウス網膜においてRhoキナーゼ(ROCK)が活性化し網膜浮腫の形成を促すことを確認したため、本年度はROCKの具体的作用機序の特定を目指した。
黄斑浮腫マウスにROCK阻害剤の点眼を行うと、claudin-5の発現低下が抑えられ網膜血管透過性亢進も低下したが、その原因が、単球/マクロファージの網膜内への浸潤抑制により血管バリアー機能を破綻させうるVEGF及び炎症性サイトカインの産生が抑えられるためであることを突き止めた。つまり網膜炎症の上流にROCKが存在することが分かった。また、VEGFだけでなく炎症サイトカイン刺激による培養血管内皮細胞膜上のclaudin-5発現低下、血管バリアー機能の障害が、ROCK阻害剤投与によって抑制されることも突き止めた。つまりROCKは様々なシグナルの下流分子として作用し、claudin-5の発現をダイレクトに調節していることが証明された。さらなる検証により、ROCKがアクチンの再構成(ストレスファイバーの形成)を起こし、claudin-5の裏打ちタンパク質であるZO-1の発現を不安定化させることにより、claudin-5の細胞膜からの消失を促すことが明らかになった。
本年度の実験成果により、ROCKが網膜炎症を制御するキーファクターであること、そしてVEGFや各種炎症性サイトカインに共通した下流分子としても作用し、血管バリアー機能の破綻に関与していることが分かった。以上の結果からROCK阻害療法は抗VEGF療法に優る治療法となることが示唆された。
|
