スカベンジャー受容体"MARCO"に着目したIgG4関連疾患の発症機序の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K17265
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 伊東 美穂 九州大学, 大学病院, 医員 (20778857)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / 自然免疫 / コラーゲン様構造マクロファージ受容体 / MARCO / Toll様受容体

研究実績の概要

IgG4 関連疾患（IgG4-RD）の病態形成においては、マクロファージ（MΦ）や樹状細胞（DC）等の自然免疫担当細胞の関与が示唆されてきたが、詳細はいまだ明らかではない。
これまでにIgG4-RDの顎下腺を用いたDNAマイクロアレイの結果から、病態形成に関連し得る自然免疫関連遺伝子として、まずコラーゲン様構造マクロファージ受容体（MARCO）を抽出し、real-time PCRにてIgG4-RDにおける有意な発現亢進を認め、免疫組織化学染色にて病変局所での特徴的な繊維化を引き起こすとされるM2MΦ上での強発現を確認した。M2MΦ上に発現するといわれ、MARCOと同じClass Aスカベンジャー受容体に属するSR-A1も同様に発現上昇を認めた。自然免疫関連因子の中でも特に重要な病原体認識センサーであるToll-like Receptor（TLR）ファミリーのうちMΦやDCに発現し、ウイルスや自己のRNAを認識し自然免疫に寄与することが知られているTLR8に関しては、IgG4-RDにおいてはmRNA発現レベルでの有意差は認められなかったが、唾液腺や涙腺などの外分泌腺が障害される臓器特異的自己免疫疾患であるシェーグレン症候群 (SS) において有意な発現亢進が認められた。すでにIgG4-RDはSSとは異なる病態であることが明らかとなっているが、関与するTLRも異なることが示唆された。一方で、TLR7に関しては、IgG4-RDにおいてはmRNA発現レベルの有意な亢進および局所における強発現を認め、ヒトTLR7トランスジェニックマウスを用いた解析から、TLR7刺激によりIgG4-RDに類似した病態を形成をすることが明らかとなった。このことは、世界初のIgG4-RDモデルマウスの樹立さらには新規治療法の確立にもつながり得る重要な結果であると思われる。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

出産および育児に伴い、前年度より研究が進んでいないため。

今後の研究の推進方策

MARCOやSR-A1をはじめとしたスカベンジャー受容体やその他の自然免疫に関与する病態関連遺伝子候補について、in vivoでの検討を進めていく予定である。また、IgG4-RD発症におけるアレルギーとの関連が示唆されており、これまでの統計結果からIgG4-RD患者の発症時期とPM2.5濃度に相関が認められたため、今後は患者の臨床所見や血液サンプルを採取して、アレルゲンの存在についても検討していきたい。

次年度使用額が生じた理由

予定通りに研究が遂行できなかったため。今年度は前年の研究予定分を遂行し、研究のデータ管理目的のため物品購入を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Activated M2 Macrophages Contribute to the Pathogenesis of IgG4‐Related Disease via Toll‐like Receptor 7/Interleukin‐33 Signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Rafiul Haque ASM, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 72 ページ: 166～178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Mayumi Shimizu, Akira Chinju, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura, Keiko Ohyama, takashi maehara, Kenichi Ogata, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Mayu Matsumura, Yukiko Ohyama, Tamotsu Kiyoshima, Seiji Nakamura
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 379~384
  • DOI: 10.1080/14397595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] M3型ムスカリン受容体アゴニストの長期投与による唾液分泌量の経時的変化と治療効果に関わる因子についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、林田淳之介、大山恵子、前原隆、緒方謙一、石黒乃理子、松村万由、 鎮守晃、望月敬太、宗村龍祐、太田美穂、中村誠司
  • 学会等名: 第73回 日本口腔科学会 学術集会
• [学会発表] 口唇腺生検と顎下腺超音波検査は、IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の診断に有用か? (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、清水真弓、鎮守晃、望月敬太、前原 隆、太田美穂、石黒乃理子、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術集会
• [学会発表] シェーグレン症候群患者に対するM3ムスカリン受容体アゴニスト長期投与による治療効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、林田淳之介、清水真弓、大山恵子、前原隆、緒方謙一、石黒乃理子、松村万由、鎮守 晃、望月敬太、宗村龍祐、太田美穂、中村誠司
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] IgG4 関連疾患において M2 マクロファージはToll 様受容体 7-IRAK4 シグナルを介してIL-1 誘導型炎症を惹起する (2019)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、石黒乃理子、古庄克宏、前原隆、坂本瑞樹、田中昭彦、古川祥子、山内昌樹、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] M2マクロファージはToll様受容体7-IRF8シグナルを介してIgG4関連疾患におけるIL-1誘導型炎症を惹起する (2019)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、石黒乃理子、古庄克宏、前原隆、坂本瑞樹、田中昭彦、古川祥子、山内昌樹、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会学術集会