| 研究実績の概要 |
我々は、Sleeping Beauty（SB）トランスポゾンマウス肝発がんモデルを用いて、様々ながん遺伝子の組み合わせとそれにより誘発される肝腫瘍の特徴との対応に注目し、がん遺伝子の肝腫瘍における役割を検討してきた。
発がんや細胞運命の決定に深く関わるNotchシグナルは、MAP kinase経路と同時に活性化すると、間葉系の特徴を示す肝腫瘍を誘導することを見出し、その分子メカニズムや細胞起源について検討してきた。この発がん系は、上皮系細胞の肝細胞に遺伝子を導入し腫瘍を誘発することから、その発がん過程は上皮-間葉転換（epithelial-mesenchymal transition, EMT）を介している可能性があり、実際にEMT関連転写因子の活性化が認められたため、その発生にEMTが関与していることが示唆されていた。しかしながら、この肝腫瘍が肝細胞に由来しているかどうかの証明は未だ不十分であった。
本年度は、HRASとNotchにより誘導される肝腫瘍が肝細胞由来なのかどうかを、細胞系譜追跡（lineage tracing）法を用いて検討した。方法は、ROSA26RマウスにAAV8-TBG-Creアデノ随伴ウイルスを感染させ肝細胞を特異的にラベルした後に、SBトランスポゾンマウス肝発がんモデルにて活性化型Notch（Notch intracellular domain, NICD）と変異活性化型HRASを導入し、形成された間葉系腫瘍にてX-gal染色を行なった。結果、NICDとHRASで誘導した間葉系の肝腫瘍はX-gal染色陽性であり、肝細胞に由来することが証明された。従って、肝細胞でNotch経路はMAP kinase経路と共に活性化すると、EMT関連転写因子の活性化を伴いながら、間葉系細胞の特徴をもつ腫瘍を誘導することが明らかとなった。
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