| 研究課題/領域番号 |
17K17588
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
折本 愛 東北大学, 大学病院, 助教 (30710967)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | マルファン症候群 / ADAMTS superfamily / 微細線維 |
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| 研究実績の概要 |
歯周炎は様々な結合組織疾患の増悪化に関与するため、その対策の有効性が予防医学の観点から示されている。しかし歯周炎と結合組織疾患で共通する分子病態機構は未解明な点が多く、より高度な予防医学を構築するには歯周組織とその他の結合組織で共通する組織破壊機構を理解する必要性がある。本研究では歯周炎と循環器疾患のハイリスク集団であるマルファン症候群（MFS）に着目し、その原因であるフィブリリン-1(FBN-1) を主成分とする微細線維の崩壊の分子病態を解明し、同時に歯周炎のみならず、他の結合組織疾患へも応用可能な新規創薬開発の基盤技術開発を目的としている。
これまで、ADAMTS super familyに属するADAMTSL6βは、FBN-1と結合し微細線維の形成を促進することが報告されていた。そこで、ADAMTSL6β transgenic mice (Tsl6β-TG)と、MFSモデルマウスであるfbn-1 C1039G/+ を交配させTsl6β-TG/fbn-1C1039G/+を作出し、解離性大動脈瘤に及ぼす影響を解析した。Tsl6β-TG/fbn-1C1039G/+では、大動脈中膜変性の悪化を伴う弾性線維崩壊の促進が観察された。これらの病変内では、ADAMTS4の発現上昇とその基質であるVersicanの分解産物である VG1Fsの増加が観察された。以上の結果より、ADAMTSL6βとADAMTS4は互いに協調して Versicanの分解に対して促進的に働き、MFSの大動脈中膜の組織破壊に関与している可能性が示唆された。この ADAMTSL6β-ADAMTS4を介したVersicanの分解機構が、MFSの解離性大動脈瘤発症過程に重要な役割を果たしている事が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ADAMTS superfamilyによる組織破壊の分子メカニズムを明らかにするため、ADAMTSL6β、ADAMTS4、FBN-1の結合解析を免疫沈降により、解析を進めるシステムが構築できた。その結果、ADAMTS4は、ADAMTSL6βと直接的に結合し、FBN-1微細線維上に選択的に取り込まれることが明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
微細線維形成に伴いADAMTSL6βを介したADAMTS4がFBN-1と複合体を形成し、メタロプロテアーゼ活性を促進する分子メカニズムを、ADAMTSL6β定常発現血管平滑筋細胞（作出済）を用いて蛍光免疫染色、ウェスタンブロット、qPCRにより解析する。組織織破壊の病態におけるADAMTSL6βのADAMTS4制御機構の分子標的の検証を進めながら、さらにADAMTSL6βによる微細線維の崩壊に関与する特有の相互作用遺伝子の特定を目指す。
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