| 研究課題/領域番号 |
17K17588
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
折本 愛 東北大学, 大学病院, 助教 (30710967)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | fibrillin-1 / マルファン症候群 / ADAMTSL6β |
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| 研究実績の概要 |
微細線維は、fibrillin-1 を主成分に形成される線維状細胞外マトリックスで、様々な分子間ネットワークを形成することで、歯、皮膚、骨格および血管などの結合組織における弾性機能と機械的強度の維持に関わる。 fibrillin-1 の遺伝子変異を原因とする Marfan症候群（MFS）は、fibrillin-1 の遺伝子変異を原因に微細線維崩壊症を引き起こし、体全体の結合組織が脆弱化し、歯周炎や解離性大動脈瘤を含む様々な結合組織疾患を引き起こす。このことから、微細線維は結合組織で強度維持に働いている普遍的な機能分子であり、その崩壊機構は全身の結合組織疾患と歯周炎などの歯科領域での疾患を繋げる共通の標的と考えられる。これまでに、MFSモデルマウスの大動脈中膜を用いて、fibrillin-1 結合タンパク質で、ADAMTS super familyに属するADAMTSL6βが、ADAMTS4との直接結合を介してその基質であるVersican複合体を分解することで、MFSの主たる死因である解離性大動脈瘤発症に関与する可能性を報告した。そこで、MFS患者の大動脈病理切片を用いて、ADAMTSL6βの解離性大動脈瘤における組織破壊の分子メカニズムを解析した。さらに微細線維形成に伴いADAMTSL6βを介したADAMTS4がfibrillin-1 と複合体を形成し、メタロプロテアーゼ活性を促進する分子メカニズムを解析するため、数種類のADAMTSL6β変異体の定常発現細胞を樹立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MFSと診断され、解離性大動脈瘤の手術で摘出された大動脈病変の病理学的所見では、中膜で変性所見を認め、さらに大動脈中膜の弾性線維の崩壊の進行とADAMTSL6β、ADAMTS4の発現上昇Versicanの分解の促進が関連する所見が観察された。このようなADAMTSL6β-ADAMTS4を介したVersicanの分解が大動脈壁の機械的外力を低下させ、MFSの解離性大動脈瘤で見られる非炎症性の組織破壊を促進することが示唆された。また、ADAMTSL6β変異体レンチウイルスベクターを作成し、微細線維を内在性に発現するMG６３細胞にウイルスを感染させ、数種類のADAMTSL6β変異体の定常発現細胞を樹立できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
樹立したADAMTSL6β定常発現細胞を使用し、蛍光免疫染色、ウェスタンブロット、qPCRによりADAMTSL6βのfibrillin-1 結合ドメインと微細線維形成に及ぼす作用、さらに微細線維形成に関与する特有の相互作用遺伝子の特定を目指す。
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