DNAメチル化形質によるEBV陽性B細胞性悪性リンパ腫の層別化と新規治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K17637
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 大島 渚 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (20791932)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: EBV陽性DLBCL / DNAメチル化 / メチル化アレイ

研究実績の概要

DLBCLのリンパ節組織の薄切を行い、標本でリンパ腫細胞含有率を判定した。このうち腫瘍含有率が70%以上と高率な58検体からDNAとRNAの抽出を行った。13検体のEBV(+)DLBCL、13検体のEBV(-)DLBCLから抽出したDNAについて、網羅的DNAメチル化アレイInfinium 450kを行った。EBV(-)DLBCLは全例が高メチル化形質を示した。一方、EBV(+)DLBCLのうち2検体では超高メチル化形質を認め、4検体は高メチル化形質、7検体は不死化リンパ球と同等のレベルの低メチル化形質を示した。低メチル化形質を示した7例は背景にT細胞リンパ腫や免疫抑制剤使用者等のT細胞機能不全を含む免疫不全があるDLBCLだった。高メチル化を示した症例、超高メチル化を示した症例は高齢者が含まれるものの背景の免疫不全の存在は明らかではなかった。前述のEBV(+)胃癌と比較してDLBCLで高メチル化を示した遺伝子は515遺伝子であった。そのうち、超高メチル化を示したEBV(+)DLBCL群で特異的にDNA高メチル化を示した遺伝子は463遺伝子であった。EBV(+)DLBCLでは、背景の免疫不全の有無でDNAメチル化形質が大きく異なり、免疫不全の背景のないEBV(+)DLBCLではEBV(-)DLBCLにはない超高メチル化形質が認められていた。これらの比較で同定された超高メチル化遺伝子群がEBV感染によるDNAメチル化異常の標的遺伝子と考えられた。また、前述の26検体にRNAシーケンスを実施した。DNAメチル化アレイの結果と併せて解析したところ、DNA高メチル化による遺伝子発現低下が示唆される遺伝子群が認められた。これらのDNA超高メチル化の標的遺伝子がEBV(+)DLBCLの難治化の原因になっていると考えられ、現在いくつかの遺伝子について過剰発現細胞等を用いて検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Successful autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome with an unusually large osteolytic lesion: A case report and literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuzo Mishina, Nagisa Oshima-Hasegawa, Shokichi Tsukamoto, Yurie Nagai, Miki Yamazaki, Arata Ishii, Yutaro Hino, Yusuke Isshiki, Kensuke Kayamori, Shintaro Izumi, Yusuke Takeda, Naoya Mimura, Chikako Ohwada, Masahiro Takeuchi, Sonoko Misawa, Tohru Iseki, Satoshi Kuwabara, Chiaki Nakaseko, Emiko Sakaida
  • 雑誌名: Int J Myeloma 巻: 9 ページ: 19-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of MYD88 L265P mutation by next-generation deep sequencing in peripheral blood mononuclear cells of Waldenstr?m’s macroglobulinemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Ayako、Ohwada Chikako、Takeuchi Masahiro、Takeda Yusuke、Tsukamoto Shokichi、Mimura Naoya、Nagisa Oshima-Hasegawa、Sugita Yasumasa、Tanaka Hiroaki、Wakita Hisashi、Aotsuka Nobuyuki、Matsue Kosei、Yokote Koutaro、Ohara Osamu、Nakaseko Chiaki、Sakaida Emiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: e0221941-7
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221941
  • 査読あり
• [学会発表] ニボルマブ治療後に同種移植を行いGVHDコントロールに難渋した再発難治性ホジキン リンパ腫の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 14.石井 改、大島 渚、田波貴彬、畑中康人、滝口 純、 柴宮明日香、長井友莉恵、三科達三、山崎美貴、日野裕太郎、 木村賢二、栢森健介、高石浩司、一色佑介、塚本祥吉、 三川紫緒、竹田勇輔、三村尚也、大和田千桂子、武内正博、 井関 徹、中世古知昭、堺田惠美子
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [図書] 加齢に伴うクローン性造血とアテローム性動脈硬化型心血管障害リスク (2019)
  • 著者名/発表者名: 6.大島渚、堺田惠美子、横手幸太郎
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー社