ヒトヘルペスウイルスに対する選択的な免疫機構の同定と治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K17692
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 星野 顕宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80465137)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: Epstein Barrウイルス / 水痘帯状疱疹ウイルス / 原発性免疫不全症

研究実績の概要

ヒトへルペスウイルス（HHV）は水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）やEpstein Barrウイルス（EBV）を含むウイルスの一科であるが、ウイルスに対するヒトの免疫応答の詳細は不明である。本研究ではHHVに対して易感染性を有する原発性免疫不全症（PID）を同定して解析することで、HHVに対する免疫応答の解明を試みた。
EBV陽性悪性腫瘍の合併が報告されているPIDに対して、HHV血症の有無を調査した。CTLA4欠損症ではコントロールと比較してEBV血症の頻度が高い一方で、他のHHV血症の頻度に差を認めなかった。CTLA4欠損症はT細胞の免疫老化と関連しているが、これは特にEBVに対する免疫応答に影響を与えることが示唆された。
また、EBV関連悪性腫症の既往のある患者3家系5例、重症水痘/帯状疱疹や反復水痘の既往のある患者3家系3例（うち1例はEBV関連悪性腫瘍と重複）において、エクソーム解析を行った。それぞれ、ZAP70、SAP、IL2RG遺伝子およびPOLR3F、MSN、IL2RG遺伝子における変異を同定した。これらの変異によって、蛋白発現が欠損あるいは、機能低下が生じていることを証明した。SAP変異のある1家系3例は既報のSAP欠損症と比較して軽症であったが、T細胞の約10%にリバータントを検出した。EBVに対する免疫応答にはT細胞の活性化に加えてSLAMR-SAP経路が重要であるという知見に加えて、将来的には遺伝子治療あるいは養子免疫療法によってT細胞の10%以上を補正すれば、その有効性が期待できる可能性を示唆している。VZVに対する免疫応答にはRNAポリメラーゼIIIによる感知が重要であること、リンパ球においてはサイトカインに対するSTATリン酸化による通常のT細胞活性化以外にも、Moesinが関与する経路の重要性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM
• [雑誌論文] Inherited chromosomally integrated human herpesvirus‐6 in a patient with XIAP deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Kento、Miura Hiroki、Hoshino Akihiro、Kamiya Takahiro、Tanita Kay、Ohye Tamae、Park Myoung‐Ja、Yanagimachi Masakatsu、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro、Yoshikawa Tetsushi、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/tid.13331
• [雑誌論文] High-throughput analysis revealed the unique immunoglobulin gene rearrangements in plasmacytoma-like post-transplant lymphoproliferative disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Akihiro、Nishimura Akira、Naruto Takuya、Okano Tsubasa、Matsumoto Kazuaki、Okamoto Keisuke、Shintaku Hiroshi、Tokoro Shown、Okamoto Hiroyuki、Wada Taizo、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Kanegane Hirokazu、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjh.16583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated fusariosis in a child after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Akihiro、Tokoro Shown、Akashi Takumi、Inoue Maiko、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Kanegane Hirokazu、Muraosa Yasunori、Kamei Katsuhiko、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 419～420
  • DOI: 10.1111/ped.14097
  • 査読あり
• [雑誌論文] An 18-Year-Old Male With X-linked Lymphoproliferative Syndrome Type 1 Who Developed Primary Central Nervous System Lymphoma 6 Months After Primary Epstein-Barr Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusano Nobuyoshi、Sakata Naoki、Sugimoto Keisuke、Miyazawa Tomoki、Ueda Satoshi、Okano Munehiro、Imadome Ken-Ichi、Hoshino Akihiro、Kanegane Hirokazu、Kimura Masatomo、Sato Takao、Okada Mitsuru、Takemura Tsukasa
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 41 ページ: e538～e541
  • DOI: 10.1097/MPH.0000000000001424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation recovers insulin deficiency in type 1 diabetes mellitus associated with IPEX syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Takeru、Takasawa Kei、Kamiya Takahiro、Kirino Shizuka、Gau Maki、Inoue Kento、Hoshino Akihiro、Kashimada Kenichi、Kanegane Hirokazu、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Pediatric Diabetes 巻: 20 ページ: 1035～1040
  • DOI: 10.1111/pedi.12895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of autoantibodies using human proteome microarrays in patients with IPEX syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Akihiro、Kanegane Hirokazu、Nishi Masanori、Tsuge Ikuya、Tokuda Kiriko、Kobayashi Ichiro、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 203 ページ: 9～13
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus-Associated γδ T-Cell Lymphoproliferative Disorder Associated With Hypomorphic IL2RG Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanita Kay、Hoshino Akihiro、Imadome Ken-Ichi、Kamiya Takahiro、Inoue Kento、Okano Tsubasa、Yeh Tzu-wen、Yanagimachi Masakatsu、Shiraishi Akira、Ishimura Masataka、Schober Tilmann、Rohlfs Meino、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Takada Hidetoshi、Ohga Shouichi、Klein Christoph、Morio Tomohiro、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 7 ページ: 15
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 遺伝性リンパ増殖性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金兼 弘和、星野 顕宏
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 ページ: 708～715
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.708
• [雑誌論文] Modification of cellular and humoral immunity by somatically reverted T cells in X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Akihiro、Yang Xi、Tanita Kay、Yoshida Kenichi、Ono Toshiaki、Nishida Naonori、Okuno Yusuke、Kanzaki Takeyuki、Goi Kumiko、Fujino Hisanori、Ohshima Koichi、Shiraishi Yuichi、Chiba Kenichi、Tanaka Hiroko、Miyano Satoru、Ogawa Seishi、Kojima Seiji、Morio Tomohiro、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 ページ: 421～424.e11
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.044
  • 査読あり
• [学会発表] Plasmacytoma-like post-transplant lymphoproliferative disorder with multiple autoantibodies in a XIAP deficient patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okano T, Matsumoto K, Nishimura A, Shintaku H, Tokoro S, Okamoto H, Wada T, Mitsuiki N, Kajiwara M, Takagi M, Imai K, Kanegane H, Morio T.
  • 学会等名: 2019 Focused Meeting of the European Society for Immunodeficiencies
  • 国際学会