遺伝性脊髄小脳変性症の新規治療ターゲット探求のための新規原因遺伝子探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K17772
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 高 紀信 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (00622557)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / 遺伝性痙性対麻痺 / シャルコーマリートゥース病

研究実績の概要

本研究では遺伝性脊髄小脳変性症の8家系をもとに原因遺伝子の探索を進めた。家系1は初年度にシャルコーマリートゥース病と脊髄小脳変性症の混在する家系であることを見出していた。この家系においては新生突然変異によるアミノ酸合成酵素の遺伝子異常が疾患の原因であることがわかった。またこの遺伝子では常染色体優性遺伝形式と常染色体劣性遺伝形式の両方で疾患を起こすことがわかった。そのため検索範囲を広げて解析したところ本邦において同じ遺伝子の異常を持つ家系をさらに2家系同定した。この2家系は臨床症状が類似しておりアミノ酸合成酵素の異常が原因であることを示唆していた。
家系8においては精神発達遅滞、不随意運動、痙性対麻痺、小脳失調を起こすことが報告されてしまったものの、検索範囲を広げ合わせて3家系を同定した。遺伝子変異の確認、臨床症状の確認を行い、発表の準備を進めている。
家系2では4名から追加で採血を行い、リンパ芽球を作成した。連鎖解析、エクソーム解析は初年度に終了している。2年目の期間においては先進ゲノム支援の支援を受けることができたため、現在全ゲノム解析を進めている状況である。イントロン領域にも検索範囲を広げ、原因遺伝子の同定のために解析を進めている。
家系3-7においては報告されてきた遺伝子変異の確認を行ったが新規に報告された原因遺伝子も検出はされなかった。現在も家系調査を継続し、解析を行っているものの、原因遺伝子の同定には至っていない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and Genetic Study of the First Japanese FTDP-17 Patient with a Mutation of +3 in Intron 10 in the MAPT Gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Takaki R, Shimozono K, Ichinose Y, Koh K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2761-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-convulsive status epilepticus associated with neuronal intranuclear inclusion disease: A case report and literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo K, Tsuchiya M, Hata T, Ichinose Y, Koh K, Sone J, Nagasaka T, Sobue G, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Epilepsy Behav Case Rep. 巻: 11 ページ: 103-106
  • DOI: 10.1016/j.ebcr.2019.01.007. eCollection 2019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese family with a novel nonsense mutation in the spastin gene associated with both cerebellar ataxia and cognitive impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Koh K, Ishida A, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 397 ページ: 114-116
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.12.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging, genetic, and enzymatic study in a Japanese family with a GBA gross deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose Y, Ishiura H, Tanaka M, Yoshimura J, Doi K, Umeda T, Yamauchi H, Tsuchiya M, Koh K, Yamashiro N, Mitsui J, Goto J, Onishi H, Ohtsuka T, Shindo K, Morishita S, Tsuji S, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2018.11.028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous mutation of the TFG gene in a patient with early onset spastic paraplegia and later onset sensorimotor polyneuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyabayashi T, Ochiai T, Suzuki N, Aoki M, Inui T, Okubo Y, Sato R, Togashi N, Takashima H, Ishiura H, Tsuji S, Koh K, Takiyama Y, Haginoya K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64 ページ: 171-176
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0538-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel GARS mutation presenting as autosomal dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Takaki R, Hata T, Ichinose Y, Tsuchiya M, Koh K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: J Peripher Nerv Syst. 巻: 24 ページ: 156-160
  • DOI: 10.1111/jns.12289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome Sequencing Reveals a Novel Homozygous Frameshift Mutation in the CYP7B1 Gene in a Japanese Patient with SPG5. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nan H, Shimozono K, Ichinose Y, Tsuchiya M, Koh K, Hiraide M, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58 ページ: 719-722
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1839-18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreasing 123I-ioflupane SPECT accumulation and 123I-MIBG myocardial scintigraphy uptake in a patient with a novel homozygous mutation in the ZFYVE26 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Tsuchiya M, Nagasaka T, Shindo K, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Neurol Sci. 巻: 40 ページ: 429-431
  • DOI: 10.1007/s10072-018-3603-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLA2G6-associated neurodegeneration presenting as a complicated form of hereditary spastic paraplegia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ichinose Y, Ishiura H, Nan H, Mitsui J, Takahashi J, Sato W, Itoh Y, Hoshino K, Tsuji S, Takiyama Y; Japan Spastic Paraplegia Research Consotium.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64 ページ: 55-59
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0519-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] JASPAC: Japan Spastic Paraplegia Research Consortium. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y.
  • 雑誌名: Brain Sci. 巻: 8 ページ: E153
  • DOI: 10.3390/brainsci8080153.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel mutations in the ALDH18A1 gene in complicated hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia and cognitive impairment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Ishiura H, Beppu M, Shimazaki H, Ichinose Y, Mitsui J, Kuwabara S, Tsuji S, Takiyama Y; Japan Spastic Paraplegia Research Consortium.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 ページ: 1009-1013
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0477-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel SPG11 Mutations in a Patient with Symptoms Mimicking Multiple Sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai M, Koh K, Ohnuki Y, Nagata E, Takiyama Y, Takizawa S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57 ページ: 3183-3186
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0976-18.
  • 査読あり
• [学会発表] A new method to detect potential causative genes for spastic paraplegia utilizing aggregate data of whole exome sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Koh K, Takiyama Y, Tsuji S
  • 学会等名: The 70th Annual Meeting of the American Academy of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genetic analysis of three Japanese SPG3A families. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takegami N, Ishiura H, Iwata NK, Murai H, Yasaka K, Takuma H, Tamaoka A, Koh K, Takiyama Y, Tsuji S, Toda T, and Goto J
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] 痙性対麻痺に認知機能低下と小脳性運動失調を合併したSPG4一家系の臨床・遺伝学的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋 舞、高 紀信、一瀬佑太、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ATP13A2遺伝子のp.Ala885Asp (c.2654C>A) 変異を認めた遺伝性痙性対麻痺の1家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小竹泰子、高 紀信、瀧山嘉久、石浦浩之、辻 省次、吉田光宏
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Japan Spastic Paraplegia Research Consortium: 分かったこと、分からないこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、石浦浩之、一瀬佑太、田中真生、三井 純、JASPAC、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] JASPAC: 遺伝性痙性対麻痺へのITB療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬佑太、高 紀信、石浦浩之、戸田達史、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Co-aggregation of amyloid-beta and transthyretin in sporadic inclusion body myositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka T, Hata T, Sato T, Satake A, Kurita T, Tsuchiya M, Koh K, Ichinose Y, Shindo K, Takiyama Y
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] 多系統萎縮症患者における皮膚交感神経活動と年齢、罹病期間との関連性の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤和雅、佐藤統子、栗田尚史、佐竹紅音、土屋 舞、一瀬佑太、羽田貴礼、高 紀信、長坂高村、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] パーキンソン病診断におけるイオフルパンSPECTとMIBG心筋シンチグラフィーの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田博朗、土屋 舞、梅田貴子、高 紀信、羽田貴礼、長坂高村、新藤和雅、大西 洋、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PLA2G6遺伝子変異は遺伝性痙性対麻痺を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、一瀬佑太、石浦浩之、三井 純、高橋純哉、佐藤和貴郎、伊藤義彰、星野恭子、JASPAC、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PLA2G6遺伝子にホモ接合性p.R635Q変異を認めた遺伝性痙性対麻痺の一症例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川樹、木村裕子、三野俊和、竹内潤、田村暁子、武田景俊、逢坂麻由子、高紀信、小坂理、安部貴人、瀧山嘉久、伊藤義彰
  • 学会等名: 第111回日本神経学会近畿地方会
• [学会発表] VPS13D遺伝子変異による複合型遺伝性痙性対麻痺の44歳女性例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、佐竹紅音、土屋舞、高木隆助、長坂高村、新藤和雅、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第226回日本神経学会関東・甲信越地方会
• [学会発表] 家系内に末梢神経障害の混在を認めた遺伝性痙性対麻痺の36歳女性例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木隆助、高 紀信、石浦浩之、羽生修二、土屋 舞、一瀬佑太、新藤和雅、辻 省次、瀧山嘉久
  • 学会等名: 第26回Nagano Neurology Conference
• [学会発表] 遺伝性脊髄小脳変性症の原因遺伝子探索. (2018)
  • 著者名/発表者名: 高 紀信、瀧山嘉久
  • 学会等名: H.30年度先端ゲノム支援拡大班会議