| 研究課題/領域番号 |
17K17942
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
石谷 閑 群馬大学, 生体調節研究所, 特任助教 (90608861)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ポリグルタミン病 / Nemo-like kinase (NLK) |
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| 研究実績の概要 |
NLKは、神経組織に豊富に発現するタンパク質リン酸化酵素である。私たちはこれまで、NLKが多様なシグナル分子のリン酸化を介して神経前駆細胞の増殖・分化や神経細胞の軸索伸長などに関与することを報告してきた。また、NLKの生理機能をさらに詳細に明らかにするためにNLKの特異的阻害剤の開発を進めてきた。一方で最近、海外のグループによって、ポリグルタミン病モデルマウスの病態がNLK遺伝子のノックダウンにより有意に改善することが示された。ポリグルタミン病におけるNLKの分子機能の詳細は未だ不明ではあるが、この報告は、私たちが開発したNLK阻害剤がポリグルタミン病の有効な治療薬となる可能性を示している。そこで本研究では、ポリグルタミン病におけるNLKの分子機能を明らかにするとともに、私たちが作製した NLK阻害剤のポリグルタミン病に対する治療効果を検討する。
本年度は、前年に引き続きNLKによるポリグルタミン病原因タンパク質の制御機構の解明を行い、NLKによる制御がプロテアソーム系を介していることを突き止めた。さらに前年度構築した神経細胞株を用いた細胞ベースの定量評価系を用いて、現在得られているNLK阻害化合物群からポリグルタミン病治療薬の候補となる化合物をスクリーニングした。続いて、得られた化合物群のマウス血液脳関門透過性試験を行い、最も評価が高かった化合物が、マウス小脳でNLKの機能阻害を行うことを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NLKによるポリグルタミン病原因タンパク質の制御機構の解明は、細胞べースでの解析が進んでいる。また、化合物スクリーニング、およびその後のマウスを用いた薬物動態の解析により、ポリグルタミン病の治療薬として非常にポテンシャルの高い化合物を得ることが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成３１年度は、前年度で得られたNLK阻害化合物のポリグルタミン病モデルマウスに対する治療効果を検討すると共に、化合物のさらなる最適化を行い、本疾患の新たな治療薬とすることを目指す。また、NLKによる本疾患原因タンパク質の制御機構の解明も引き続き行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一部の解析を共同研究者に依頼したため、解析に関わる費用の一部を節約できた。また、共同研究者との打ち合わせをメールを中心に行ったことで旅費を節約できた。３１年度は、ポリグルタミン病モデルマウスを用いた解析を中心に行う予定であり、阻害剤投与実験などで大量の消耗品や動物を使用する見込みである。次年度使用となった研究費は、これらの購入費にあて、研究促進を図りたい。
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