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酸化還元酵素の一種であるProtein disulfide isomerase（PDI）はタンパク質の酸化的フォールディング反応を触媒する。しかし、PDIの活性中心におけるチオール（SH）基は酸化的にニトロソ化されることで酵素活性が著しく減退し、タンパク質のミスフォールディングを助長する。生成したミスフォールド体は致命的な神経変性疾患の原因となると考えられており、有効な医薬製剤開発が急がれる。本研究では、活性酸素（窒素）種の除去、失活PDI の還元的再活性化（脱ニトロソ化）、さらにタンパク質のミスフォールド体の生成そのものを抑制する機能性試薬の開発を目指した。
本研究課題３年目は、一昨年度に合成した水溶性環状ジセレニド化合物の触媒活性の強化を図るために、①化合物が持つアミノ基に塩基性アミノ酸を接合した新規化合物の合成と酸化還元特性評価、②ニトロソ化PDIの脱ニトロソ化における触媒活性評価、③合成物によるタンパク質のミスフォールディング体生成抑制能の評価、以上3点について検討した。
①：アミノ基をもつ環状ジセレニド化合物と各種塩基性アミノ酸の縮合反応によって、種々の接合体を高収率で得ることに成功した。基礎知見として合成物の酸化還元電位の測定を行ったところ、ジセレニド結合がチオールなどの還元因子によって、容易に高活性な開環型ジセレノール体へと変換されることが明らかとなった。
②：①の結果を受け、脱ニトロソ化反応への触媒応用を試みた。予想通り、反応系中で大量に生成した開環型ジセレノール体は、ニトロソ化PDIの脱ニトロソ化を良好に促した。
③：合成化合物のフォールディング触媒活性について、ニワトリ卵白リゾチームをモデル基質として評価した。すべてのジセレニド化合物がPDI様の触媒メカニズムによってフォールディング反応を効率よく促進し、ミスフォールド体の生成を抑制した。現在論文を投稿中である。
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