がん関連シグナル・ゲノム異常ががん免疫に与える影響の解明と治療への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K18388
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 冨樫 庸介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (80758326)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: がん免疫 / ゲノム異常 / 非小細胞肺癌 / 体細胞変異数 / EGFR遺伝子変異 / 胃癌

研究実績の概要

非小細胞肺癌のドライバー遺伝子異常であるEGFR遺伝子変異について解析を行ったところ、EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌では野生型の非小細胞肺癌に比較して、体細胞変異数が少なく、かつ活性化しているCD8陽性T細胞の浸潤が少なく、逆に制御性T細胞の浸潤が多かった。その原因を探索するためにEGFR遺伝子変異を有する細胞株や野生型の細胞株を用いてマイクロアレイ解析を行ったところ、EGFRシグナル自体がCD8陽性T細胞浸潤に関わるケモカインを負に制御し、逆に制御性T細胞浸潤に関わるケモカインを正に制御していることが明らかになった。マウスモデルでもEGFR遺伝子変異を強制発現させた細胞株では免疫療法の感受性が低下し、EGFR阻害剤で感受性が回復することを明らかにしている。このような逆転した現象が起きる原因として、転写因子に着目して解析したところインターフェロンγシグナルとMAPKシグナルの影響が考えられた。
また胃癌のコホートを用いて、CD8陽性T細胞浸潤が少なく制御性T細胞浸潤が多いような症例についても解析し、いくつか代謝に関わる遺伝子を同定し、代謝に伴い免疫状態が変化していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Immune suppression by PD-L2 against spontaneous and treatment-related antitumor immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanegashima Tokiyoshi、Togashi Yosuke、Azuma Koichi、Kawahara Akihiko、Ideguchi Ko、Sugiyama Daisuke、Kinoshita Fumio、Akiba Jun、Kashiwagi Eiji、Takeuchi Ario、Irie Takuma、Tatsugami Katsunori、Hoshino Tomoaki、Eto Masatoshi、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3991
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamada Takahiro、Togashi Yosuke、Tay Christopher、Ha Danbee、Sasaki Akinori、Nakamura Yoshiaki、Sato Eiichi、Fukuoka Shota、Tada Yasuko、Tanaka Atsushi、Morikawa Hiromasa、Kawazoe Akihito、Kinoshita Takahiro、Shitara Kohei、Sakaguchi Shimon、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1073/pnas.1822001116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the Tumor Reactivity of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in a Metastatic Melanoma Lesion that Lost Major Histocompatibility Complex Class I Expression after Anti?PD-1 Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Inozume Takashi、Yaguchi Tomonori、Ariyasu Ryo、Togashi Yosuke、Ohnuma Takehiro、Honobe Akiko、Nishikawa Hiroyoshi、Kawakami Yutaka、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells in cancer immunosuppression ? implications for anticancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Shitara Kohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Reviews Clinical Oncology 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1038/s41571-019-0175-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational activation of the epidermal growth factor receptor down-regulates major histocompatibility complex class I expression via the extracellular signal-regulated kinase in non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Satomi、Hayashi Hidetoshi、Haratani Koji、Shimizu Shigeki、Tanizaki Junko、Sakai Kazuko、Kawakami Hisato、Yonesaka Kimio、Tsurutani Junji、Togashi Yosuke、Nishio Kazuto、Ito Akihiko、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 52～60
  • DOI: 10.1111/cas.13860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting VEGFR2 with Ramucirumab strongly impacts effector/ activated regulatory T cells and CD8+ T cells in the tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Yasuko、Togashi Yosuke、Kotani Daisuke、Kuwata Takeshi、Sato Eichi、Kawazoe Akihito、Doi Toshihiko、Wada Hisashi、Nishikawa Hiroyoshi、Shitara Kohei
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 6 ページ: 106
  • DOI: 10.1186/s40425-018-0403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological features of 22C3 PD-L1 expression with mismatch repair, Epstein?Barr virus status, and cancer genome alterations in metastatic gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe Akihito、Shitara Kohei、Kuboki Yasutoshi、Bando Hideaki、Kojima Takashi、Yoshino Takayuki、Ohtsu Atsushi、Ochiai Atsushi、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Doi Toshihiko、Kuwata Takeshi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 22 ページ: 69～76
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0843-9
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫における腫瘍内浸潤リンパ球の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塩田哲広, 橋本健太郎, 野原淳, 石床学, 渡邉壽規, 山本喜啓, 新宅雅幸, 杉山栄里, 冨樫庸介, 西川博嘉
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
• [学会発表] 早期がんに対するがん免疫療法―手術療法と組み合わせる試み― (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脱メチル化阻害薬はMDSにおける腫瘍免疫を増強する(HMAs enhance anti-tumor effects via regulation of tumor immunity in patients with MDS) (2018)
  • 著者名/発表者名: 湯田 淳一朗, 板橋 耕太, 冨樫 庸介, 山内 寛彦, 南 陽介, 西川 博嘉
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 免疫プロファイリングによる、濾胞性リンパ腫の予後予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内 寛彦, 湯田 淳一朗, 藤岡 優樹, 長崎 譲慈, 山崎 美貴, 冨樫 庸介, 南 陽介, 西川 博嘉
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 肺がん治療の進歩 がん免疫治療のバイオマーカー研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍免疫における制御性T細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌における免疫学的な新たな分類と新規がん免疫療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介、稲守宏治、福岡聖大、杉山大介、伊藤雅昭、西川博嘉
  • 学会等名: がん免疫学会総会
• [学会発表] Innate control of antitumor immunity by cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Eri Sugiyama, Yoshiko Takeuchi, Masahiro Tsuboi, Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: Sixth JCA-AACR Special Joint Conference on the Latest Advances in Lung Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Basic and Translational Research in Cancer Immunology (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinicopathological, genomic and immunological features of hyperprogressive disease during PD-1 blockade in gastric cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke, Kamada Takahiro, Sasaki Akinori, Nakamura Yoshiaki, Fukuoka Shota, Tada Yasuko
  • 学会等名: 2018 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Association of gut microbiome with immune status and clinical response in solid tumor patients who received on anti-PD-1 therapies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Shota, Daisuke Motooka, Togashi Yosuke, Sugiyama Eri, Udagawa Hibiki, Kirita Keisuke
  • 学会等名: 2018 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory T cells as a target in anticancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 7th Japan-Taiwan Oncology Phase I Conference 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤効果判定バイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 西川博嘉、冨樫庸介、大山行也、吉田隆雄、竹田和彦、幸田健一
  • 権利者名: 西川博嘉、冨樫庸介、大山行也、吉田隆雄、竹田和彦、幸田健一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-189370