肺神経内分泌腫瘍の遺伝子解析による新しい治療法の探索

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K18393
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 三好 智裕 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (60794485)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺神経内分泌腫瘍 / 定型カルチノイド / 非定型カルチノイド / 大細胞神経内分泌癌(LCNEC) / 小細胞肺癌(SCLC) / 遺伝子プロファイル / 治療標的遺伝子

研究実績の概要

肺神経内分泌腫瘍は，定型カルチノイド，非定型カルチノイド，大細胞神経内分泌癌(LCNEC)，
小細胞肺癌(SCLC)の主たる4 組織型に分類されている.肺カルチノイドは，原発性肺癌の約1%を占める稀な悪性腫瘍で，悪性度は比較的低いとされているが，時に再発・癌死例を経験する．LCNEC とSCLC は高悪性度腫瘍であり，LCNEC の5 年生存率は切除例でも40％程度，SCLC に至っては5 年生存率が10％未満と，極めて予後不良である．しかしその分子生物学的な発生メカニズムは現時点では明らかではなく，新たな治療法の開発にはその解明が極めて重要である．現時点では肺神経内分泌腫瘍は治療の選択肢が少なく，新規の分子標的薬剤の開発が予後の改善に極めて重要であり，ここに重大なアンメット・ メディカル・ニーズが存在する．
本研究では肺神経内分泌腫瘍の遺伝子プロファイルを解析することによって，肺神経内分泌腫瘍の発生機序を体系的に明らかにし，新しい分子標的治療法確立への手がかりを得ることを目的とする．
平成29年度の実績として，LCNECおよびSCLC の有望な治療標的遺伝子群を同定するとともに，非小細胞肺癌とLCNEC との混合型LCNEC に関する遺伝子プロファイルを世界に先駆けて報告し，英文誌に掲載された．
また，肺カルチノイド および非小細胞肺癌とSCLCとの混合型SCLCについても同様の解析を行うべく，病理標本のレビューおよび臨床病理学的因子に関する研究用データベースの作成を行った．現在組織マイクロアレイの作成およびPD-L1を含む各種タンパク発現に関する免疫染色が進行中である．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度における研究計画では，1. 対象症例の抽出、研究用データベースの作成，2. 組織マイクロアレイの作成および免疫染色，3．ゲノムDNA の抽出までを予定していた．
当初の研究計画通り，対象症例の抽出（肺カルチノイド 42例; TC 27例; AC 15例，混合型SCLC 19例），研究用データベースの作成は終了している．
現在組織マイクロアレイの作成およびPD-L1を含む各種タンパク発現に関する免疫染色を行っている段階であり，平成30年度中にはゲノムDNAの抽出および癌関連遺伝子のターゲットシークエンスを終了可能な見込である．

今後の研究の推進方策

平成30年度中にはゲノムDNAの抽出および癌関連遺伝子のターゲットシークエンスを終了可能な見込である．
また，新たにLCNECの切除例 16例，生検例 12例，および肺神経内分泌腫瘍の再発例 15例を解析に追加し，治療前後における遺伝子プロファイルの変化や，化学療法に対する反応および予後との関連についても解析を追加する予定である．
これらの結果を，平成31年度中に学会発表し，英文誌に投稿予定である．

次年度使用額が生じた理由

平成29年度は主に対象症例の抽出，研究用データベースの作成，組織マイクロアレイの作成および免疫染色を行ったため，研究費を使用しなかった．ただし平成30年度は癌関連遺伝子のシークエンスを行う予定であり，繰り越された次年度使用額は，高額な遺伝子カスタムパネル購入の費用等に充当する予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Genomic Profiling of Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Miyoshi, Shigeki Umemura, Yuki Matsumura, Sachiyo Mimaki, Satoshi Tada, Hideki Makinoshima, Genichiro Ishii, Hibiki Udagawa, Shingo Matsumoto, Kiyotaka Yoh, Seiji Niho, Hironobu Ohmatsu, Keiju Aokage, Tomoyuki Hishida, Junji Yoshida, Kanji Nagai, Koichi Goto, Masahiro Tsuboi and Katsuya Tsuchihara
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 23(3) ページ: 757-765
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment approach for large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung using next-generation sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Umemura, Tomohiro Miyoshi, Genichiro Ishii, Katsuya Tsuchihara
  • 雑誌名: Translational Cancer Research 巻: 6 ページ: S1088-S1092
  • DOI: 10.21037/tcr.2017.03.51
• [学会発表] THE PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF GROUND-GLASS OPACITY ON CHEST CT AND LEPIDIC GROWTH COMPONENT IN PATIENTS WITH PATHOLOGICAL STAGE IA NON-SMALL CELL LUNG CANCER (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Miyoshi, Keiju Aokage, Shinya Katsumata, MD, Kenta Tane, Genichiro Ishii, Masahiro Tsuboi
  • 学会等名: the 26th European Conference on General Thoracic Surgery, Ljubljana, Slovenia
  • 国際学会