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2019 年度 実績報告書

化合物先行型脂質疾患バイオマーカーの探索研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K19188
研究機関北海道大学

研究代表者

門出 健次  北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (40210207)

研究分担者 村井 勇太  北海道大学, 先端生命科学研究院, 助教 (20707038)
研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2020-03-31
キーワードバイオマーカー / スフィンゴシン / セラミド / 異常取り込み / ライブラリー
研究実績の概要

頭部置換スフィンゴシン誘導体の生理活性への影響を検証した。ターゲット酵素は、スフィンゴミエリン合成酵素(SMS)を選択した。本酵素は、セラミドをスフィンゴミエリンに変換する酵素であり、その阻害は、メタボリックシンドロームやアルツハイマー型認知症に有効である。これまでの知見を参考に、3位の水酸基はメチル基で保護した。また、アシル基としては活性が期待されるニトロフェニルフラン誘導体を選んだ。L-セリン、アラニン、システイン、ロイシン、フェニルアラニンを頭部に有し、3位の水酸基をメチルエーテルとしたスフィンゴシン誘導体を合成、既に、構築しているSMS阻害アッセイシステムに供した。アミノ基がフリーであるこれらのタイプは、中程度の阻害能を示したが、頭部の置換による効果はあまり大きなものではなかった。次に、ニトロフェニルフラン誘導体をアミド結合により導入し、同様なアッセイを実施した。システイン及びアラニンのセラミド誘導体は比較的高い活性を示したが、ロイシン、フェニルアラニンから合成したセラミド類は活性を示さなかった。
スフィンゴシンの頭部、L-セリンは、生合成の最初の段階で、セリンパルミトイル転移酵素(SPT)に取り込まれ、パルミトイルCoAと結合し、L-3-ケトデヒドロスフィンガニン(L-KDS)を生成する。近年、L-セリンのみならず、その鏡像体であるD-セリンが取り込まれることが報告されているが、KDSの立体化学研究は行われていない。そこで、L-KDSに対応するD-KDSを化学合成により調整し、キラルカラムによる微量立体化学解析法の確立を行った。共同研究により、本SPTにL-及びD-セリンを取り込ませ、それぞれのKDSの立体化学を分析した。その結果、L-及びD-のいずれを取り込ませた場合においても、生成するKDSはラセミ体であることが判明した。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Nrp1 is activated by kCer binding-induced structural rigidification of the a1a2 domain2020

    • 著者名/発表者名
      Usuki S., Yasutake Y., Tamura N., Tamura T., Tanji K., Saitoh T., Murai Y., Mikami D., Yuyama K., Monde K., Mukai K., Igarashi Y.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: - ページ: -

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chiral Combinatorial Preparation and Biological Evaluation of Unique Ceramides for Inhibition of Sphingomyelin Synthase2019

    • 著者名/発表者名
      Koolath S., Murai, Y., Suga, Y., Monde, K.
    • 雑誌名

      Chirality

      巻: 32 ページ: 308-313

    • DOI

      10.1002/chir.23179

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Design and Synthesis of Ligand‐Tag Exchangeable Photoaffinity Probe Utilizing Nosyl Chemistry2019

    • 著者名/発表者名
      Saaidin S. A., Murai, Y., Ishikawa, T., Monde, K.
    • 雑誌名

      Eur. J. Org. Chem.

      巻: - ページ: 7563-7567

    • DOI

      10.1002/ejoc.201901348

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Malabaricone C as Natural Sphingomyelin Synthase Inhibitor against Diet-Induced Obesity and Its Lipid Metabolism in Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Othman, M. A., Yuyama, K., Murai, Y., Igarashi, Y., Mikami, D., Sivasothy, Y., Awang, K., Monde, K.
    • 雑誌名

      ACS Med. Chem. Lett.

      巻: 10 ページ: 1154-1158

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.9b00171

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Sphingolipid Chemical Biology toward Drug Discovery from Nature2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Monde
    • 学会等名
      Symposium “Recent Trends in Medicinal Chemistry”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Naturally Occurring Sphingomyelin Synthase Inhibitors against Diet-Induced Obesity and their Action Mechanism2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Monde
    • 学会等名
      2nd Chemical Biology Workshop (ChemBiol Workshop)
    • 国際学会
  • [学会発表] Naturally Occurring Sphingomyelin Synthase Inhibitors against Diet-Induced Obesity and their Action Mechanism2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Monde
    • 学会等名
      The Fourth A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
    • 国際学会
  • [学会発表] Sphingosine Chemical Biology2019

    • 著者名/発表者名
      Kenji Monde
    • 学会等名
      Hunter Collage Seminor
    • 国際学会
  • [学会発表] 赤外円二色性スペクトルによる生命分子のキラリティ解明2019

    • 著者名/発表者名
      門出 健次
    • 学会等名
      第30回万有仙台シンポジウム
    • 招待講演
  • [図書] セラミド研究会 編 セラミド研究の新展開 ~基礎から応用へ~2019

    • 著者名/発表者名
      村井勇太、門出健次
    • 総ページ数
      337
    • 出版者
      食品化学新聞社
  • [備考] 北海道大学大学院先端生命科学研究院付属施設次世代物質生命科学センター Annual Report

    • URL

      https://life.sci.hokudai.ac.jp/fr/annual-report

  • [備考] 北海道大学大学院先端生命科学研究院 化学生物学研究室

    • URL

      http://altair.sci.hokudai.ac.jp/infchb/sub/publication.html

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公開日: 2022-12-28  

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