高圧力が拓く移植可能な組織構築技術の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19403
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 横山 詩子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70404994)
• 研究分担者: 齋藤 純一 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (30779301) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• キーワード: 再生医療 / 循環器 / メカニカルストレス / 細胞・組織 / バイオテクノロジー

研究実績の概要

再生医療を目指した細胞からの三次元組織構築法の研究が著しい発展を遂げているが、血圧に耐える強度を求められる血管組織ではその開発は極めて遅れている。研究代表者は先行研究で、生理的範囲を超える極めて高い圧力を負荷すると、ラット平滑筋細胞では細胞同士が接着して弾性線維などの細胞外基質を多く産生し、強固な血管様組織ができることを見出した。本研究では、ヒト血管平滑筋細胞を用いて通常生体内で経験しないレベルの高圧力を感受する機序を解明し、大気圧環境下では十分に引き出せなかった細胞の能力を最大限に利用することで、最終的には移植可能な弾性・剛性を有する三次元組織を短期間で構築する方法を開発することを目的とした。ヒト平滑筋細胞で加圧下では１０層の強度あるシートを作製し、応力ひずみ曲線を求めてその再現性を確認した。一方で、大気圧下で積層をおこなっても４層を超えるシートを再現良く作製することができないことを確認した。ヒト平滑筋細胞シートをヌードラットへパッチとして移植して５か月までの組織を解析したところ、２か月ほどでシート由来の平滑筋細胞は消失し、内在性の平滑筋細胞に置き換わることが分かった。血管シートの内腔側は内在性の内皮細胞で被覆されるが、これは移植後早期に完成されており、移植実験において血栓症は発生しなかった。これらの結果より、加圧印加培養を行うことで細胞のみから移植に耐えられる血管シートが作製できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Scaffold-free tissue-engineered arterial grafts derived from human skeletal myoblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito J, Yokoyama U, Nakamura T, Kanaya T, Ueno T, Naito Y, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Artif Organs 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/aor.13930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血管の分化発達, 病態と再生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 巻: 78 ページ: 8-15
• [雑誌論文] Excessive EP4 Signaling in Smooth Muscle Cells Induces Abdominal Aortic Aneurysm by Amplifying Inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromi T, Yokoyama U, Kurotaki D, Mamun A, Ishiwata R, Ichikawa Y, Nishihara H, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Takeuchi I, Masuda M, Breyer RM, Tamura T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 40 ページ: 1559-1573
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibulin-1 Integrates Subendothelial Extracellular Matrices and Contributes to Anatomical Closure of the Ductus Arteriosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Yokoyama U, Nakakoji T, Cooley MA, Sasaki T, Hatano S, Kato Y, Saito J, Nicho N, Iwasaki S, Umemura M, Fujita T, Masuda M, Asou T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 40 ページ: 2212-2226
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314729
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Fabrication of tissue engineered blood vessel patch derived from umbilical smooth muscle cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Yokoyama U, Yoda T, Nakamura T, Saito J, Miyagi E, and Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 72nd Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology.
• [学会発表] Implantable tissue engineered blood vessels fabricated by periodic hydrostatic pressure (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Yokoyama U, Nakamura T, Saito J, Miyagi E, Ishikawa Y
  • 学会等名: NIPS International Meeting on Cardiovascular Physiology
  • 国際学会
• [学会発表] Three-dimensional multilayers of smooth muscle cells acquire arterial physiology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji S, Naito Y, Kojima T, Naruto T, Matsusaki M, and Yokoyama U
  • 学会等名: NIPS International Meeting on Cardiovascular Physiology
  • 国際学会
• [学会発表] 臍帯平滑筋細胞を用いた血管グラフトパッチの作製. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小嶋朋之, 横山詩子, 中村隆, 齋藤純一, 宮城悦子, 石川義弘
  • 学会等名: 第185回東京医科大学医学会総会
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症における圧力のアポトーシスに及ぼす作用. (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥村祐輝, 加藤優子, 谷藤章太, and 横山詩子
  • 学会等名: 第186回東京医科大学医学会総会
• [学会発表] 低酸素下で周期加圧を加えた臍帯動脈平滑筋細胞の特性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 小嶋朋之, 横山詩子, 中村隆, 齋藤純一, 宮城悦子, 石川義弘
  • 学会等名: 第186回東京医科大学医学会総会
• [学会発表] 肺動脈性高血圧症におけるNotch3シグナル関連遺伝子の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水希来, 加藤優子, 谷藤章太, and 横山詩子
  • 学会等名: 第186回東京医科大学医学会総会
• [図書] 動脈管開存症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南沢享、横山詩子
  • 総ページ数: 323(229-230)
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 978-4-7583-1969-0
• [図書] 動脈管の発生から閉鎖およびその異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子、南沢享
  • 総ページ数: 323(223-228)
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 978-4-7583-1969-0
• [備考] 東京医科大学細胞生理学分野
  • URL: https://tokyo-med-physiology.jimdofree.com/
• [産業財産権] Method for producing three-dimensional cell aggregates. (2020)
  • 発明者名: Yokoyama U, et al.
  • 権利者名: Yokoyama U, et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US 10,669,525 B2
  • 外国