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アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患は、アミロイドβやαシヌクレインなどの疾患原因タンパク質が変性を経て凝集体を形成し、脳内に蓄積することにより発症する。我々は、標的タンパク質を特異的に分解誘導するタンパク質ノックダウン法を開発している。そして、神経変性疾患診断薬とユビキチンリガーゼリガンドを連結した低分子が、神経変性疾患の一種であるハンチントン病の原因タンパク質を分解誘導することを見出した。そこで本研究では、ハンチントン病以外の神経変性疾患原因タンパク質を分解誘導することを目標に設定した。具体的には、細胞内に局在するアミロイドβやαシヌクレインを対象として、これら凝集性タンパク質量を減少させる方法論の確立を目指した。
アミロイドβに関しては、当初予定していた細胞内でアミロイドβが蓄積する評価系が構築できなかったため、人工多能性幹細胞を用いた別評価系の構築を検討している。αシヌクレインに関しては、生細胞中でαシヌクレインが凝集する評価系を構築した。本評価系にて、ハンチントン病の原因タンパク質を分解誘導した先述の化合物を評価したところ、αシヌクレインの顕著な減少作用は認められなかった。そこで次に、本化合物の構造活性相関を検討した。神経変性疾患診断薬部分、ユビキチンリガーゼリガンド部分の構造展開を実施したところ、生細胞中のαシヌクレイン量を減少させる新規低分子の創製に成功した。
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