新規薬物の依存性や報酬効果の予測が可能なin vivo評価系の構築

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K19483
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• 研究分担者: 伊藤 教道 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30726310)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• キーワード: 薬理学 / 可視化 / 薬物反応性

研究実績の概要

新規薬物の依存性や報酬効果の予測は行動薬理学的試験が実施されているが、これらの行動試験では特殊技術や実験装置が必要であり、実験結果を得るまでに長期間を要する。より簡便に薬物の依存性や報酬効果を予測できる実験手法の開発が望まれている。依存性薬物は脳内の報酬回路を活性化して報酬効果を示すことが知られており、中脳腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系ドーパミン作動性神経系は報酬回路を構成する重要な神経系の一つである。細胞外に放出されたドーパミンは側坐核の投射神経である中型有棘神経細胞（MSNs）に作用する。コカインやモルヒネなど依存性薬物の作用部位はそれぞれ異なるが、いずれの薬物もMSNsの細胞活動とそれに続く遺伝子の転写調節を介して精神依存を形成すると考えられている。レポーターアッセイは転写因子の応答配列をルシフェラーゼや蛍光蛋白質などのレポーター遺伝子に付加することで転写活性を容易に測定することができる実験系であり、培養細胞系で汎用されている方法である。この手法をマウスに応用すれば新規薬物の依存性や報酬効果を予測できると考えられる。平成29年度は、マウスの側坐核で起こるリン酸化反応を探索し、コカインを処置した際にPKAを介するシグナル経路が活性化されることを確認した。また、培養細胞を用いてin vitroのスクリーニングを実施し、PKA活性化薬の処置によりルシフェラーゼの発現が増加することを確認した。スクリーニングの結果を基に、転写因子応答配列の候補を絞り込み、至適化を行った。平成30年度は、マウス線条体にCRE-luciferase遺伝子をパッケージングしたAAV (AAV-CRE-Luc) を感染させ、in vivo イメージングを行った結果、コカイン、モルヒネおよびメタンフェタミンの投与により発光強度が生理食塩水投与群に比べて増加した。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological and proteomic analyses of neonatal polyI:C-treated adult mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Nagai, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang, X., Nagai, T., Ahammadm, R.D., Kuroda, K., Nakamuta, S., Nakano, T., Yukinawa, N., Funahashi, Y., Yamahashi, Y., Amano, M., Yoshimoto, J., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 122 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate immune activation of astrocytes impairs neurodevelopment via upregulation of follistatin-like 1 and interferon-induced transmembrane protein 3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Itoh, N., Nagai, T., Nakai, T., Ibi, D., Nakajima, A., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: J. Neuroinflammation. 巻: 15 ページ: 295
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1332-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saifullah, M.A.B., Nagai, T., Kuroda, K., Wulaer, B., Nabeshima, T., Kaibuchi, K., Yamada, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 ページ: 14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue, A., Kushima, I., Nagai, T., Shan, W., Kohno, T., Aleksic, B., Aoyama, Y., Mori, D., Arioka, Y., Kawano, N., Yamamoto, M., Hattori, M., Nabeshima, T., Yamada, K., Ozaki, N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 ページ: 13046
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31390-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Administration of molecular hydrogen during pregnancy improves behavioral abnormalities of offspring in a maternal immune activation model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai, K., Kotani, T., Tsuda, H., Nakano, T., Ushida, T., Iwase, A., Nagai T,, Toyokuni, S., Suzumura, A., Kikkawa, F.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 9221
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27626-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer, B., Nagai T,, Sobue, A., Itoh, N., Kuroda, K., Kaibuchi, K., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Gene Brain Behav. 巻: - ページ: e12478
  • DOI: 10.1111/gbb.12478.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue, A., Ito, N., Nagai, T., Shan, W., Hada, K., Nakajima, A., Murakami, Y., Mouri, A., Yamamoto, Y., Nabeshima, T., Saito, K., Yamada, K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 ページ: 1034-1052
  • DOI: 10.1002/glia.23299.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shan, W., Nagai, T., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 145 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274.
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノムのコピー数変化から統合失調症の診断治療標的を探る. (シンポジウム). (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Striatal phosphorylation signals regulating reward and aversive behaviors. (Symposium). (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai T.
  • 学会等名: The 22nd Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホメオスタシスの観点から考えるてんかん治療の標的分子. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 山田清文.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Npas4-Homer1a pathway regulates neuronal homeostasis in animal model of epilepsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Shan, W., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫活性化によって誘導されるアストロサイト由来MHC class Iの病態生理学的役割. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会.
• [学会発表] 自然免疫系の過剰な活性化はアストロサイト由来主要組織適合抗原I型を介して異常行動を引き起こす. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 山田清文.
  • 学会等名: 第34回日本ストレス学会学術総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症患者から同定されたReelin遺伝子変異の病態生理学的意義. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 久島周, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症の克服を目指したリバーストランスレーショナルリサーチ. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Role of striatal phosphorylation signaling in emotional behaviors. (ワークショップ). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会.
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/clinical-pharma/neuropsycho-pharmacology/