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IgE抗体は、アトピー性皮膚炎や気管支喘息をはじめとしたアレルギー疾患の発症や増悪因子としてよく知られている。多くのアレルギー疾患ではIgE+ B細胞 が長期に生存し、健常人には認められないIgE型の免疫記憶形成が起こり、これが過剰なIgE産生を誘引する。すなわち、通常はIgE型の免疫記憶形成は抑制されており、その破綻がIgEの異常産生につながると考えられる。申請者は、IgE+ B細胞が発現する膜型IgEが抗原非依存的にSyk-BLNK経路およびCD19-PI3K経路を介したシグナル伝達を誘導し、細胞死とプラズマ細胞分化を誘導して、B細胞の短命化を進めて免疫記憶形成を抑制することを見出している。そこで本研究では、 IgE型の免疫記憶形成の制御機構のB細胞内因的なメカニズムの解明を目指して研究を進め、以下の結果を得た。
１）膜型IgEの発現により、転写因子HIF1aのタンパク発現誘導、および解糖系の亢進が誘導されることを見出した。２）HIF1aの過剰発現はIgG+B細胞の細胞死と形質細胞分化を誘導した。３）HIF1aの遺伝子ノックダウンにより、in vitroでのIgE+B細胞の自発的な形質細胞分化が抑制され、その細胞を免疫したマウスに移植した際には、IgE+胚中心B細胞数が増加した。４）2-DGによる解糖系阻害により、in vitroでのIgE+B細胞の自発的な形質細胞分化が抑制された。
以上の結果は、膜型IgEによる自発的シグナルがB細胞の代謝リプログラミングを誘導し、B細胞の分化運命を制御する可能性を示している。
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